2017. 9. 2. 18:12
Epilepsy Curr. 2014 Sep-Oct; 14(5): 250–252.
doi: 10.5698/1535-7597-14.5.250
PMCID: PMC4189631
칸나비디올: 효능과 함정 Cannabidiol: Promise and Pitfalls
Timothy E. Welty, PharmD*,1 Adrienne Luebke, PharmD2
Barry E. Gidal, PharmD3
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초록 Abstract
기본적 약리 메커니즘 Basic Pharmacological Mechanisms
칸나비디올(Cannabidiol, CBD)의 약리적 효과는 G단백질 결합 수용체인 cannabinoid type I (CB1)과 cannabinoid type II (CB2)를 통해 매개되는데, 이들 수용체는 해마(hippocampus) 및 중추신경계(central nervous system)의 다른 부위에서 높게 발현됩니다.
Cannabidiol pharmacological effects are mediated through G protein coupled receptors, cannabinoid type I (CB1) and cannabinoid type II (CB2), which are highly expressed in the hippocampus and other parts of the central nervous system (2).
CB1 수용체가 활성화되면, 간질과 발작 활동을 조절하는 것으로 알려진, 전압 조절된(voltage-gated) 칼슘 및 칼륨 채널에서의 동작을 통하여 시냅스 전달 (synaptic transmission)을 억제합니다(3).
CB2 수용체는 주로 면역계에서 발현되며 중추신경계에는 제한적으로 발현 됩니다.
CBD의 효과는 CB2 수용체와는 별개입니다(3).
When activated, CB1 receptors inhibit synaptic transmission through action on voltage-gated calcium and potassium channels, which are known to modulate epileptiform and seizure activity (3). CB2 receptors are primarily expressed in the immune system and have limited expression in the central nervous system. The effects of CBD are CB2 receptor independent (3).
CBD가 CB1 수용체에 대한 친화성이 낮다는 연구 결과가 있지만, 저농도 에서도 CBD는 G-단백질 활동을 감소시킵니다(3).
CB1 수용체는 발작 임계치 조절에 관련된 많은 글루타메터직(glutamatergic) 시냅스에서 발현됩니다.
CBD는 CB1 수용체에서 글루타메이트 방출을 억제하도록 작용할 수 있습니다(4).
연구에 따르면 간질 발생(epileptogenesis) 동안 그리고 재발성 발작 뒤에 CB1 수용체 발현에서 변화가 나타났습니다(5).
CB1 수용체 발현은 가바너직(GABAergic) 시냅스에서 상향 조절되고, 간질의 글루타매터직 (glutamatergic) 시냅스에서 하향 조절되는 것으로 나타나 발작 임계치를 낮추는데 기여합니다.
Studies have demonstrated that CBD has a low affinity for the CB1 receptors, but even at low concentrations, CBD decreases G-protein activity (3). CB1 receptors are expressed on many glutamatergic synapses that have been implicated in seizure threshold modulation. CBD may act at CB1 receptors to inhibit glutamate release (4). Studies have shown changes in the expression of CB1 receptors during epileptogenesis and after recurrent seizures (5). CB1 receptor expression is upregulated at GABAergic synapses and shown to be downregulated at glutamatergic synapses in epilepsy, contributing to lowering seizure thresholds.
CBD의 다른 타겟으로, 세포내 칼슘 조절과 관련된 일과성 수용체 전위 (transient receptor potential, TRP) 채널이 있습니다(1,6).
칸나비노이드는 고 수준의 지질(lipophilic) 이어서, 세포내 작용 부위에 접근할 수 있고, 해마 뉴런을 비롯한 다양한 세포 유형에서 칼슘을 증가 시킵니다.
칼슘 항상성 유지에 대한 CBD 작용은 CBD의 신경보호 특성의 기초가 될 수 있습니다.
Other targets for CBD include transient receptor potential (TRP) channels that are involved with the modulation of intracellular calcium (1, 6). Cannabinoids are highly lipophilic, allowing access to intracellular sites of action, resulting in increases in calcium in a variety of cell types including hippocampal neurons. CBD actions on calcium homeostasis may provide a basis for CBD neuroprotective properties.
칸나비노이드오일 전문
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동물 모델에서의 증거 Evidence in Animal Models
CBD만 투여 시, MES(maximal electrical shock), 마그네슘-프리, 4-아미노피리딘(aminopyridine) 및 청각 유발(audiogenic) 모델에서, CBD는 효과적인 항경련제(anticonvulsant) 입니다(7, 8).
When administered alone, CBD is an effective anticonvulsant in maximal electrical shock (MES), magnesium-free, 4-aminopyridine, and audiogenic models (7, 8).
CBD를 AED와 함께 투여하면 다양한 효과가 나타납니다;
CBD를 페니토인(phenytoin)이나 페노바르비탈 (phenobarbital)과 병용하면 항경련 효능이 증가하지만, chlordiazepoxide, clonazepam, trimethadione 및 ethosuximide과 병용하면 효능이 감소합니다.
급성 pilocarpine 모델을 이용한 최근 연구에서, CBD 투여가 발작 활동을 보이는 동물의 수를 감소 시켰지만, CBD가 동물 당 발작 횟수에 유의한 영향을 미치지는 않은 것으로 나타났습니다.
Co-administration with AEDs leads to various effects; anticonvulsant effects of CBD are enhanced with phenytoin or phenobarbital but decreased with chlordiazepoxide, clonazepam, trimethadione, and ethosuximide. In a recent study using an acute pilocarpine model, although CBD administration reduced the number of animals displaying seizure activity, CBD did not appear to have any significant effect on the number of seizures per animal (7).
간질에서의 임상 증거 Clinical Evidence in Epilepsy
동물실험 데이터가 CBD의 잠재적 효능을 명확히 시사하는 반면, 이를 밑받침하는 임상 데이터는 드뭅니다.
Brust와 동료 연구자들은, 308건의 신규 발작에 대한 사례-제어 연구에서, 사례 제어와 비교하여 자발적 경련을 한 사람들 중에서, 마리화나 사용이 현저히 적었음을 발견했습니다.
이 차이는 여성에서는 유의하지 않았습니다.
연구자들은 마리화나 사용에 의한 발작의 잠재적 방어 효과를 제시합니다;
하지만 이것은 추측으로 생각되어야 합니다.
While animal experimental data clearly suggest a potential benefit, supportive clinical data are quite sparse. In a case-control study of 308 cases of new onset seizures, Brust and colleagues found that marijuana use was significantly less prevalent among men who had unprovoked seizures compared to case controls (9). This difference was not significant in women. The authors suggest a potential protective effect against seizures with marijuana use; however, this should be considered speculative.
3차 간질센터에서 관찰된 환자를 조사한 결과, 21%의 환자가 지난해 마리화나 사용에 동의 했으며, 24%의 환자가 마리화나를 발작에 효과적이라고 믿고 있었습니다(10).
흥미로운 일이지만, 이 사례 관찰은 잠재적 새로운 치료 양식을 평가하는 데 필요한 증거 수준까지 올라가지 않습니다.
A survey of patients seen in a tertiary epilepsy center found that 21% of patients admitted to using marijuana in the last year, and 24% of patients believed marijuana to be effective for their seizures (10). While interesting, this anecdotal observation does not rise to the level of evidence needed to evaluate a potential new therapeutic modality.
Gloss와 Vickrey는 간질 치료에서 CBD 사용에 대한 Cochrane 체계적 검토를 실시했습니다(11).
그 방법론은 사례시리즈, 사례보고서 및 전문가 의견이 제외된, 무작위로 통제된 시험만을 포함했습니다.
그들은 문헌에서 보고된 4개의 무작위 통제 연구만을 밝혀낼 수 있었고, 편집자에 대한 편지와 요약을 포함시켰습니다.
이 연구에 등록한 총 피험자 수는 48명이었습니다(11-14).
실제 분석에는 4편의 연구보고서와 편집자에게 보낸 편지만 포함되었지만, 연구자는 포함 여부를 검토한 모든 논문의 전체 목록을 포함 시켰습니다.
Gloss and Vickrey conducted a Cochrane systematic review of the use of CBD in the treatment of epilepsy (11). Their methodology included only those trials that were randomized and controlled and excluded case series, case reports, and expert opinion. They were able to identify only 4 randomized controlled studies reported in the literature, and they included a letter to the editor and an abstract. The total number of subjects enrolled in these studies was 48 (11–14). While only four studies and a letter to the editor were in the actual analysis, the authors included a complete reference listing of all articles reviewed for inclusion.
이들 보고서에는 기준 발작빈도의 불완전한 기준 계량화, 결과 결정을 위한 불확실한 시간, 경우에 따라 부적절한 (또는 누락된) 통계분석 등 많은 설계상 결함이 있었습니다.
일반적으로 결과를 적절하게 평가하고 해석할 수 있는 충분한 세부사항이 부족했습니다.
한계와 별도로, 몇 가지 연구는 외과적 CBD의 투여가 발작빈도의 의미 있는 변화를 초래하지 않는다는 보고가 있었습니다(11-13).
These reports suffered from a number of design flaws, including incomplete baseline quantification of baseline seizure frequency, indeterminate time periods for outcome determination and, in some cases, inadequate (or missing) statistical analysis—in general, a lack of sufficient detail to adequately evaluate and interpret the findings. Limitations aside, several studies did report that administration of adjunctive CBD did not result in meaningful changes in seizure frequency (11–13).
Cunha 등은 정상 지원자와 난치성 2단계 일반 간질 환자에 대한 CBD 대 위약의 2단계 시험연구를 보고했습니다(14).
1단계에서는 8명의 정상 지원자가 CBD 또는 위약을 2배-맹검 방식으로 30일 동안 3mg/kg의용량으로 투여 받았습니다.
2단계에서는 간질환자 15명에게 CBD 또는 위약을 하루에 200 ~ 300mg 씩 135일 동안 2배-맹검 투여했습니다.
환자들은 AED 기준치를 계속 유지했습니다.
모든 대상자는 심각한 부작용 없이 CBD를 잘 견뎌냈습니다.
CBD를 투여받은 간질환자 중 4명은 연구기간 동안 "경련이 거의 없었습니다."
CBD를 투여받은 3명의 다른 환자는 경련이 부분적으로 감소하였고, 1명은 아무런 반응이 없었습니다.
위약을 투여받은 7명 중 6명은 발작빈도가 변하지 않았고, 1명은 발작조절이 명백하게 개선되었습니다.
Cunha et al. reported a 2-phase pilot study of CBD versus placebo in normal volunteers and patients with refractory secondarily generalized epilepsy (14). In the first phase, 8 normal volunteers received CBD or placebo in a doubled-blind fashion, at a dose of 3 mg/kg for 30 days. The second phase was also double-blinded in 15 patients with epilepsy receiving 200 to 300 mg daily of CBD or placebo for 135 days. Patients continued baseline AED. All subjects tolerated CBD well, with no serious adverse events. Four of the epilepsy patients receiving CBD were “almost free of convulsive crisis” for the duration of the study. Three other patients receiving CBD had a partial reduction in seizures, and 1 subject had no response. Of the 7 patients receiving placebo, seizure frequency was unchanged in 6, and 1 had clear improvement in seizure control.
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