뇌전증 - CBD 햄프오일 - 연구논문 (1)

Epilepsy Curr. 2014 Sep-Oct; 14(5): 250–252.

doi:  10.5698/1535-7597-14.5.250

PMCID: PMC4189631

Cannabidiol: Promise and Pitfalls

Timothy E. Welty, PharmD^{*,1  1}Professor and Chair, Department of Clinical Sciences, College of Pharmacy and Health Sciences, Drake University, Des Moines, IAAdrienne Luebke, PharmD^{2   2}School of Pharmacy, University of Wisconsin, Madison, WI

Barry E. Gidal, PharmD³

³Professor and Chair, Division of Pharmacy Practice, School of Pharmacy, University of Wisconsin, Madison, WI

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초론  Abstract

Over the past few years, increasing public and political pressure has supported legalization of medical marijuana. One of the main thrusts in this effort has related to the treatment of refractory epilepsy—especially in children with Dravet syndrome—using cannabidiol (CBD). Despite initiatives in numerous states to at least legalize possession of CBD oil for treating epilepsy, little published evidence is available to prove or disprove the efficacy and safety of CBD in patients with epilepsy. This review highlights some of the basic science theory behind the use of CBD, summarizes published data on clinical use of CBD for epilepsy, and highlights issues related to the use of currently available CBD products.

Cannabidiol is the major nonpsychoactive component of Cannabis sativa. Over the centuries, a number of medicinal preparations derived from C. sativa have been employed for a variety of disorders, including gout, rheumatism, malaria, pain, and fever. These preparations were widely employed as analgesics by Western medical practitioners in the 19^th century (1). More recently, there is clinical evidence suggesting efficacy in HIV-associated neuropathic pain, as well as spasms associated with multiple sclerosis (1).

 

기본적 약리 메커니즘 Basic Pharmacological Mechanisms

칸나비디올(Cannabidiol, CBD)의 약리 효과는 G단백질 결합 수용체인 cannabinoid type I (CB1)과 cannabinoid type II (CB2)를 통해 매개되는데, 이들 수용체는 해마 및 중추신경계의 다른 부위에서 높게 발현됩니다.
CB1 수용체가 활성화되면 뇌전증 및 발작 활동을 조절하는 것으로 알려진 전압 조절된 칼슘 및 칼륨 채널에서의 시냅스 전달을 억제합니다(3).
CB2 수용체는 주로 면역계에서 발현되며 중추신경계에서의 발현은 제한적입니다.
CBD의 효과는 CB2 수용체와 독립적입니다(3).
Cannabidiol pharmacological effects are mediated through G protein coupled receptors, cannabinoid type I (CB₁) and cannabinoid type II (CB₂), which are highly expressed in the hippocampus and other parts of the central nervous system (2). When activated, CB₁ receptors inhibit synaptic transmission through action on voltage-gated calcium and potassium channels, which are known to modulate epileptiform and seizure activity (3). CB₂ receptors are primarily expressed in the immune system and have limited expression in the central nervous system. The effects of CBD are CB₂ receptor independent (3).

CBD가 CB1 수용체에 대한 낮은 친화성을 갖고 있다는 연구 결과가 있지만, 저농도에서도 CBD는 G-단백질 활동을 감소시킵니다(3).
CB1 수용체는 발작 임계치 조절에 관련된 많은 글루타메터직(glutamatergic) 시냅스에서 발현됩니다.
CBD는 CB1 수용체에서 글루타메이트 방출을 억제하기 위해 작용할 수 있습니다(4).
연구에 따르면 뇌전증발생(epileptogenesis) 동안 그리고 재발성 발작 뒤에 CB1 수용체 발현에서 변화가 나타났습니다(5).
CB1 수용체 발현은 가바너직(GABAergic) 시냅스에서 상향 조절되고, 뇌전증의 글루타매터직 (glutamatergic) 시냅스에서 하향 조절되는 것으로 나타나 발작 임계치를 낮추는데 기여합니다.
Studies have demonstrated that CBD has a low affinity for the CB₁ receptors, but even at low concentrations, CBD decreases G-protein activity (3). CB₁ receptors are expressed on many glutamatergic synapses that have been implicated in seizure threshold modulation. CBD may act at CB₁ receptors to inhibit glutamate release (4). Studies have shown changes in the expression of CB₁ receptors during epileptogenesis and after recurrent seizures (5). CB₁ receptor expression is upregulated at GABAergic synapses and shown to be downregulated at glutamatergic synapses in epilepsy, contributing to lowering seizure thresholds.

CBD의 다른 목표로는 세포내 칼슘조절과 관련된 트랜지언트 수용체 잠재(transient receptor potential, TRP) 채널이 있습니다(1,6).
칸나비노이드는 고 수준의 지질(lipophilic) 이어서, 세포내 작용 부위에 접근할 수 있고, 해마 뉴런을 비롯한 다양한 세포 유형에서 칼슘을 증가 시킵니다.
칼슘 항상성 유지에 대한 CBD 작용은 CBD의 신경보호 특성의 기초가 될 수 있습니다.
Other targets for CBD include transient receptor potential (TRP) channels that are involved with the modulation of intracellular calcium (1, 6). Cannabinoids are highly lipophilic, allowing access to intracellular sites of action, resulting in increases in calcium in a variety of cell types including hippocampal neurons. CBD actions on calcium homeostasis may provide a basis for CBD neuroprotective properties.

 

칸나비노이드 전문

www.dopzamall.com

동물 모델에서의 증거 Evidence in Animal Models

단독 투여 시, CBD는 MES (maximal electrical shock), 마그네슘-프리, 4-아미노피리딘 및 청각 유발 모델에서, 효과적인 항경련제(anticonvulsant) 입니다(7, 8).
AED와 함께 투여하면 다양한 효과가 나타납니다;
CBD의 항경련제 효과는 phenytoin이나 phenobarbital으로 증가하지만, chlordiazepoxide, clonazepam, trimethadione 및 ethosuximide로 감소합니다.
급성 pilocarpine 모델을 이용한 최근 연구에서, CBD 투여가 발작 활동을 보이는 동물의 수를 감소 시켰지만, CBD는 동물 당 발작 횟수에는 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.
When administered alone, CBD is an effective anticonvulsant in maximal electrical shock (MES), magnesium-free, 4-aminopyridine, and audiogenic models (7, 8). Co-administration with AEDs leads to various effects; anticonvulsant effects of CBD are enhanced with phenytoin or phenobarbital but decreased with chlordiazepoxide, clonazepam, trimethadione, and ethosuximide. In a recent study using an acute pilocarpine model, although CBD administration reduced the number of animals displaying seizure activity, CBD did not appear to have any significant effect on the number of seizures per animal (7).

 

뇌전증에서의 임상 증거 Clinical Evidence in Epilepsy

동물실험 데이터가 잠재적 효능을 명확히 시사하는 반면, 믿받침하는 임상 데이터는 드뭅니다.
Brust와 동료 연구자들은, 308건의 신규 발작에 대한 사례-제어 연구에서, 사례 제어와 비교하여 자발적 경련을 한  사람들 중에서, 마리화나 사용이 현저히 적었음을 발견했습니다.
이 차이는 여성에서는 유의하지 않았습니다.
저자들은 마리화나 사용에 의한 발작에 대한 잠재적 방어 효과를 제시합니다;
그러나 이것은 추측으로 생각되어야 합니다.
While animal experimental data clearly suggest a potential benefit, supportive clinical data are quite sparse. In a case-control study of 308 cases of new onset seizures, Brust and colleagues found that marijuana use was significantly less prevalent among men who had unprovoked seizures compared to case controls (9). This difference was not significant in women. The authors suggest a potential protective effect against seizures with marijuana use; however, this should be considered speculative.

3차 뇌전증센터에서 관찰된 환자를 조사한 결과, 21%의 환자가 지난해 마리화나 사용에 동의 했으며, 24%의 환자가 마리화나를 발작에 효과적이라고 믿고 있었습니다(10).
재미있는 일이지만, 이 사례 관찰은 잠재적 새로운 치료 양식을 평가하는 데 필요한 증거 수준까지 올라가지 않습니다.
A survey of patients seen in a tertiary epilepsy center found that 21% of patients admitted to using marijuana in the last year, and 24% of patients believed marijuana to be effective for their seizures (10). While interesting, this anecdotal observation does not rise to the level of evidence needed to evaluate a potential new therapeutic modality.

Gloss와 Vickrey는 뇌전증 치료에서 CBD 사용에 대한 Cochrane 체계적 검토를 실시했습니다(11).
그들의 방법론은 무작위로 통제된 그리고 사례시리즈, 사례보고서 및 전문가 의견이 제외된 시험만을 포함했습니다.
그들은 문헌에서 보고된 4개의 무작위 통제 연구만을 밝혀낼 수 있었고, 편집자에 대한 편지와 요약을 포함시켰습니다.
이 연구에 등록한 총 피험자 수는 48명이었습니다(11-14).
실제 분석에는 4편의 연구보고서와 편집자에게 보낸 편지만 포함되었지만, 저자는 포함 여부를 검토한 모든 논문의 전체 목록을 포함 시켰습니다.
Gloss and Vickrey conducted a Cochrane systematic review of the use of CBD in the treatment of epilepsy (11). Their methodology included only those trials that were randomized and controlled and excluded case series, case reports, and expert opinion. They were able to identify only 4 randomized controlled studies reported in the literature, and they included a letter to the editor and an abstract. The total number of subjects enrolled in these studies was 48 (11–14). While only four studies and a letter to the editor were in the actual analysis, the authors included a complete reference listing of all articles reviewed for inclusion.

이들 보고서에는 기준 발작빈도의 불완전한 기준 계량화, 결과 결정을 위한 불확실한 시간, 경우에 따라 부적절한 (또는 누락된) 통계분석 등 많은 설계상 결함이 있었습니다.
일반적으로 결과를 적절하게 평가하고 해석할 수 있는 충분한 세부사항이 부족했습니다.
한계와 별도로, 몇 가지 연구는 외과적 CBD의 투여가 발작빈도의 의미 있는 변화를 초래하지 않는다는 보고가 있었습니다(11-13).
These reports suffered from a number of design flaws, including incomplete baseline quantification of baseline seizure frequency, indeterminate time periods for outcome determination and, in some cases, inadequate (or missing) statistical analysis—in general, a lack of sufficient detail to adequately evaluate and interpret the findings. Limitations aside, several studies did report that administration of adjunctive CBD did not result in meaningful changes in seizure frequency (11–13).

Cunha 등은 정상 지원자와 난치성 2단계 일반 뇌전증 환자에 대한 CBD 대 위약의 2단계 시험연구를 보고했습니다(14).
1단계에서는 8명의 정상 자원봉사자가 CBD 또는 위약을 2배-블라인드 방식으로 30일 동안 3 mg/kg의 용량으로 투여 받았습니다.
2단계에서는 뇌전증환자 15명에게 CBD 또는 위약을 하루에 200 ~ 300mg 씩 135일 동안 2배-블라인드 투여했습니다.
환자들은 AED 기준치를 계속 유지했습니다.
모든 대상자는 심각한 부작용 없이 CBD를 잘 견뎌냈습니다.
CBD를 받은 뇌전증 환자 중 4명은 연구기간 동안 "경련이 거의 없었습니다."
CBD를 받은 3명의 다른 환자는 경련이 부분적으로 감소하였고, 1명은 아무런 반응이 없었습니다.
위약을 투여 받은 7명 중 6명은 발작빈도가 변하지 않았고, 1명은 발작 조절이 명백하게 개선되었습니다.
Cunha et al. reported a 2-phase pilot study of CBD versus placebo in normal volunteers and patients with refractory secondarily generalized epilepsy (14). In the first phase, 8 normal volunteers received CBD or placebo in a doubled-blind fashion, at a dose of 3 mg/kg for 30 days. The second phase was also double-blinded in 15 patients with epilepsy receiving 200 to 300 mg daily of CBD or placebo for 135 days. Patients continued baseline AED. All subjects tolerated CBD well, with no serious adverse events. Four of the epilepsy patients receiving CBD were “almost free of convulsive crisis” for the duration of the study. Three other patients receiving CBD had a partial reduction in seizures, and 1 subject had no response. Of the 7 patients receiving placebo, seizure frequency was unchanged in 6, and 1 had clear improvement in seizure control.

Gloss와 Vickery는 엄격한 검토방법을 사용하여, 사용가능한 보고서의 품질이 낮음에 따라 간질 치료에 있어 CBD의 효능 및 장기 안전성에 관한 결론을 도출하는 데 사용할 수 있는 데이터가 충분하지 않다고 결론 내렸습니다(11).
이용 가능한 자료로부터, 짧은 기간 동안 이 작은 그룹의 환자들에서 200-300mg의 일일 투여량이 안전하다는 것을 보여주었습니다(14).
Using rigorous review methodology, Gloss and Vickery conclude that based on the low quality of the reports available, there is insufficient data available to draw any conclusions regarding the efficacy and or long-term safety of CBD in treating epilepsy (11). From the data available, it does appear that daily doses of 200 to 300 mg were safe in this small group of patients for a short period of time (14).