Meeting Abstract: 2024 ASCO Annual Meeting I
회의 요약 : 2024 ASCO 연례 회의 I
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Head and Neck Cancer 두경부암
May 29, 2024
Effect of CBD on anti-tumor immune response and interaction with GPR55 on MAPK signaling in head and neck squamous cell carcinoma.
두경부 편평 세포암종에서 MAPK 신호전달에 대한 항종양 면역반응 및 GPR55와의 상호작용에 대한 CBD의 효과.
Authors: Prakriti Sen, Sayed Sadat, Koji Ebisumoto, Takuya Nakagawa, Riyam Al Msari, Robert Saddawi Konefka, Asuka Inoue, and Joseph CalifanoAUTHORS INFO & AFFILIATIONS
Publication: Journal of Clinical Oncology
- Journal of Clinical Oncology 임상 종양학 저널
Abstract
Background 배경:
두경부 편평세포암종(HNSCC)은 치명적 악성종양이며 인간 유두종 바이러스(HPV)+ve와 -ve라는 2가지 뚜렷한 병인으로 구성됩니다.
마리화나 사용은 HPV+ 구인두 감염과 관련이 있으며 상충되는 데이터는 일일 마리화나 사용과 HPV+ 및 담배 관련 HPV-HNSCC의 긍정적 및 부정적 연관성을 보여줍니다.
그러나 칸나비노이드 사용은 미국 일반인에서 레크리에이션 목적뿐만 아니라 완화치료를 위한 암환자에서도 계속 증가하고 있습니다.
특정 리간드에 의해 자극된 칸나비노이드 GPCR을 포함한 G-단백질 결합수용체(GPCR)는 여러 G 단백질과 상호작용하여 신호전달의 다양성과 복잡성을 생성합니다.
본 연구에서 우리는 전임상 모델을 사용하여 HNSCC의 면역반응을 조절함으로써 CBD로 유도된 GPCR 결합과 항종양 활성에 미치는 영향을 조사하는 것을 목표로 했습니다.
Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is a lethal malignancy and comprises two distinct etiology: human papillomavirus (HPV)+ve and -ve. Marijuana use is associated with HPV+ oropharyngeal infection and conflicting data show positive and negative associations of daily marijuana use with HPV+ and tobacco-associated HPV- HNSCC. However, cannabinoid use continues to increase in the US general population for recreational purposes as well as in cancer patients for palliative care. G-protein coupled receptors (GPCRs), including cannabinoid GPCRs, stimulated by specific ligands interact with multiple G proteins creating diversity and complexity of signaling. In this study, we aimed to investigate the CBD-induced GPCR coupling and its effect on anti-tumor activity by modulating immune response in HNSCC by using pre-clinical models.
Methods 방법:
CBD의 항암효과는 세포증식, 세포사멸, 이동분석을 통해 측정되었습니다.
다음으로, 다양한 칸나비노이드 수용체와 CBD로 유도된 GPCR 결합을 확인하기 위해 TGF-α 배출 분석을 수행했습니다.
The anti-cancer effect of CBD was measured by cell proliferation, apoptosis and migration analysis. Next, TGF-α shedding assay was performed to identify the CBD-induced GPCR coupling with different cannabinoid receptors.
칸나비노이드 수용체 GPR55는 siRNA에 의해 침묵 처리되었으며 p38 MPAK 경로 활성화에서의 역할을 평가하기 위해 웨스턴 블롯 분석이 수행되었습니다.
The cannabinoid receptor GPR55 was subjected to silencing by siRNA and western blot analysis was performed to evaluate its role in activation of p38 MPAK pathway.
다음으로, HPV+ HNSCC에 대한 모델 역할을 하는 4MOSC1 정위, 동계, 4NQO(4-니트로퀴놀린-1 산화물) 유발 쥐 구강 혀 편평 세포 암종 C57BL/6 쥐모델은, 4NQO의 모델 역할을 하는 면역능력 있는 동계 C57BL/6 mEER RasG12D+/- HPV E6/E7 형질전환 혀 상피세포 모델을 사용하여, CBD의 항종양 면역반응을 평가했습니다.
HPV-HNSCC 모델은 물론 면역반응 모델로도 사용되며, Rag1 -/-가 결핍된 무흉선 누드 쥐에 이어 IHC 분석을 통해 면역 세포 침윤을 측정했습니다.
Next, the anti-tumor immune response of CBD was evaluated by using an immunocompetent syngeneic C57BL/6 mEER RasG12D+/- HPV E6/E7 transformed tongue epithelial cell model that serves as a model for HPV+ HNSCC and the 4MOSC1 orthotopic, syngeneic, 4NQO (4-nitroquinoline-1 oxide)-induced murine oral tongue squamous cell carcinoma C57BL/6 mouse model that serve as HPV- HNSCC model as well as in immune-deficient Rag1 -/- and athymic nude mouse followed by measurement of immune cell infiltration by IHC analysis.
Results 결과:
우리는 10μM의 CBD 처리가 세포사멸을 촉진하여 HNSCC 세포의 세포 증식과 이동을 억제한다는 것을 발견했습니다.
흥미롭게도 우리는 CBD가 CNR1, CNR2 및 GPR55에 대해 GPR55 및 Gαq/o 및 Gαq/s와 Gαi에 대한 GPCR 결합을 초래한다는 것을 관찰했습니다.
또한, 우리는 GPR55를 침묵시키고 10μM의 CBD 처리가 p38 MAPK 경로의 활성화를 억제하는 반면 침묵되지 않은 HNSCC 세포에서는 활성화를 촉진한다는 것을 관찰했습니다.
다음으로 우리는 10μM의 CBD를 사용한 치료가 면역이 손상되지 않은 동물의 HPV- 및 HPV+ 모델 모두에서 대조군에 비해 종양성장을 유의하게 억제하는 반면, 면역결핍(Rag1 -/- 및 Rag1 -/- 및 무흉선 누드) 쥐는 종양 면역 미세환경 조절에서 CBD의 역할을 나타냅니다.
우리는 또한 CBD 치료가 HPV+ 및 HPV- 쥐 모델의 원발 종양에 대한 CD4+ 및 CD8+ T 세포 침윤을 강화하는 것을 관찰했는데, 이는 하류 세포 독성 T 세포반응을 암시합니다.
We found that 10μM of CBD treatment inhibited cell proliferation and migration in HNSCC cells by promoting apoptosis. Interestingly, we observed that CBD resulted in GPCR coupling for Gαi with GPR55 and Gαq/o and Gαq/s for CNR1, CNR2 and GPR55. Furthermore, we silenced GPR55 and observed that 10μM of CBD treatment inhibits the activation of p38 MAPK pathway whereas it promotes activation in non-silenced HNSCC cells. Next, we observed that treatment with 10μM of CBD significantly inhibited tumor growth compared to control in both HPV- and HPV+ models in immune-intact animals whereas, no significant difference in the tumor growth was observed in immune-deficient (Rag1 -/- and athymic nude) mouse, indicating role of CBD in modulating tumor immune microenvironment. We also observed CBD treatment enhanced CD4+ and CD8+ T cell infiltration into the primary tumors of HPV+ and HPV- mice models, implicating a downstream cytotoxic T cell response.
Conclusions 결론:
우리의 연구는 CBD가 면역 미세환경을 조절하여 항종양 활동을 촉진하고 GPR55와 상호작용하여 고유한 MAPK 신호전달 경로를 활성화한다는 것을 시사합니다.
Our study suggests that CBD promotes anti-tumor activity by modulating the immune microenvironment and interacts with GPR55 to activate intrinsic MAPK signaling pathway.
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