통증 우울증 불안증 - 칸나비노이드 CBD 오일

CBD와 환각 수용체 CBD AND THE PSYCHEDELIC RECEPTOR

 

CBD와 LSD는 환각 변화 상태를 매개하는 동일한 세로토닌 수용체에 결합합니다.
그러나 CBD는 항-정신자극 성질이 있으며 환각을 일으키지 않습니다.
CBD and LSD bind to the same serotonin receptor, which mediates psychedelic altered states. But cannabidiol has anti-psychotic properties and doesn't cause hallucinations.

 

BY LEX PELGER ON MARCH 11, 2018

 

칸나비노이드-세로토닌 연계 탐구
Exploring the cannabinoid-serotonin connection

 

요점 Highlights: 

 

l  CBD와 LSD는 동일한 세로토닌 수용체인 5-HT2A에 결합하여 환각 경험을 중재합니다.
CBD and LSD bind to the same serotonin receptor, 5-HT2A, which mediates the psychedelic experience.

l  칸나비노이드 수용체는 세로토닌 수용체와 연결되어 결합하여 "이량체(dimer)" 라는 새로운 수용체 복합체를 형성하여 독특한 신호전달 능력을 가진 작용을 수행합니다.
Cannabinoid receptors can link up and combine with serotonin receptors to form novel receptor complexes called “dimers” that perform actions with unique signaling capabilities.

l  동물 연구에 따르면 CB1 칸나비노이드 수용체와 5-HT2A 세로토닌 수용체가 결합되어 THC의 통증 특성은 물론 단기 기억력 결핍에 대한 THC의 영향을 중재합니다.
Animals studies indicate that conjoined CB1 cannabinoid receptors and 5-HT2A serotonin receptors mediate the painkilling properties of THC as well as THC’s impact on short-term memory deficits.

l  과학자들은 THC와 CBD의 세로토닌 체계와의 상호작용의 치료 가능성을 모색하고 있습니다.
Scientists are exploring the therapeutic potential of THC’s and CBD’s interactions with the serotonin system.

과학자들을 흥분시키는 약어인 세로토닌(Serotonin, 5-HT라는 약어로 5-hydroxytryptamine)은 종종 '행복의 신경전달 물질(neurotransmitter of happiness) '이라고 합니다.
이것은 우울증에 대한 '세로토닌 가설'에서 점점 더 많은 결함이 드러나면서 특히 골치 아픈 문제입니다.
이 세로토닌 가설은 우울증은 세로토닌 결핍으로 생긴다는 이론으로, 세로토닌 재흡수 억제제 (serotonin reuptake inhibitor)로 치료할 수 있습니다.
세로토닌은 광범위하고 다양한 생리 기능을 조절하는, 7가지 주요 아형으로 분류되는 광범위하고 복잡한 수용체 체계를 가진 뇌와 주변의 복잡한 분자입니다.
세로토닌을 행복 분자라고 부르는 것은 너무 짧은 압축입니다.
세로토닌의 중요성은 행복한 마음 상태 그 이상입니다.
벌레과 곤충 등 모든 양측 동물에서 진화론적 관행으로 보존되어 있는 세로토닌 분자는 다른 신경전달 물질의 땀샘을 조절합니다.2
세로토닌은 침략, 학습, 식욕, 수면,인지 및 보상 활동과 같은 다양한 행동에 관여합니다.
세로토닌에 대한 수용체는 다양한 신경정신병 장애 및 장 관련 질병을 위한 약제 표적이 되었습니다.
5-HT의 90%는 창자 운동성을 조절하는 창자(GItract)에 위치하고 있습니다.
생화학자 Maurice Rapport는 세로토닌을 분리하고 1940년대 후반에 분자 구조를 밝혀 냈습니다.
1979년 쥐 뇌에서 2개의 별도 세로토닌 수용체 결합 부위인 5-HT1과 5-HT2 (나중에 5-HT1A와 5-HT2A로 이름 변경)가 확인되었습니다.
CBD는 혼란스럽지 않고 중독성이 없는 칸나비스 화합물은 이들 수용체 모두에 직접 결합합니다.
CBD가 고전적 칸나비노이드 수용체인 CB1 및 CB2에 대한 결합 친화력이 거의 없지만, 몇몇 세로토닌 수용체 아형은 CBD의 주요 결합 부위입니다.
5HT2A 수용체는 또한 LSD, 메스클린(mescaline) 및 다른 환각제의 작용을 중재합니다.
그러나 CBD와 LSD는 환각 수용체인 5-HT2A에서 다른 방식으로 작용하여 현저하게 다른 효과를 나타냅니다.
In a shorthand that drives scientists mad, serotonin is often called ‘the neurotransmitter of happiness.’ This tag is especially troublesome as more and more flaws become apparent in the ‘serotonin hypothesis’ of depression – the idea that depression is caused by a serotonin deficit, which a pill (a serotonin reuptake inhibitor) could correct.¹ Serotonin is a complex molecule in the brain and the periphery with a vast and intricate receptor system classified into seven main subtypes that regulate a wide array of physiological functions. Calling serotonin the happiness molecule is short shrift. The importance of serotonin transcends happy mind states. Conserved as an evolutionary through-line in all bilateral animals, including worms and insects, the serotonin molecule modulates the release of a swathe of other neurotransmitters.² Serotonin (which is often abbreviated as 5-HT because of its proper chemical name 5-hydroxytryptamine) is involved in behaviors as diverse as aggression, learning, appetite, sleep, cognition, and reward activity. The receptors for serotonin have become pharmaceutical targets for a range of neuropsychiatric disorders and gut-related conditions. Ninety percent of 5-HT is located in the GItract, where it regulates intestinal motility. Biochemist Maurice Rapport isolated serotonin and elucidated its molecular structure in the late 1940s. Two distinct serotonin receptor binding sites – 5-HT1 and 5-HT2 (later renamed 5-HT1A and 5-HT2A) – were identified in the rat brain in 1979. It turns out that cannabidiol (CBD), a promiscuous, non-intoxicating cannabis compound, binds directly to both of these receptors. Whereas CBD has little binding affinity for the classical cannabinoid receptors, CB1 and CB2, several serotonin receptor subtypes are key docking sites for CBD. The 5HT2A receptor also mediates the actions of LSD, mescaline and other hallucinogenic drugs. But CBD and LSD act at 5-HT2A, the psychedelic receptor, in different ways, resulting in markedly different effects.

 

수용체 복합성 Receptor complexes

 

CBD가 이들 (및 기타) 5-HT 수용체와 직접 상호작용한다는 발견이, 과학자들이 아직 밝히지 못하고 있는, 체내칸나비노이드 및 세로토닌 체계 간의 폭 넓은 관계를 암시한다고, 2005년에 처음 보고되었습니다.
체내칸나비노이드와 세로토닌은 동물계 분류군에서 잘 보존되어 있으며 뇌와 주변의 G-단백질 결합 수용체의 광범위한 "수퍼 패밀리"와 연결되어 있습니다.
또한, 이러한 불안완화, 통증감소, 메스꺼움 및 두통완화, 및 내부 온도의 조절로 몸 전체에 유사한 생리 기능에 관여하는 2가지 신경전달 물질 체계간의 상당한 통신이 있습니다.
Reported initially in 2005, the discovery that CBD interacts directly with these (and other) 5-HT receptors hints at a broader relationship between the endocannabinoid and serotonergic systems that scientists are still uncovering. Endogenous cannabinoids and serotonin are both well-conserved across animal taxa and both link to an extensive “super family” of G-protein coupled receptors in the brain and the periphery. Furthermore, there is considerable communication between these two neurotransmitter systems, which are involved in similar physiological functions throughout the body, such as the relief of anxiety, the reduction of pain, the alleviation of nausea and headaches, and the regulation of internal temperature.

 

세포 표면에 있는 G-단백질 결합 수용체는 너무 복잡하여 신호전달 경로에 대한 연구가 이미 그림의 여러 부분을 파악할 때 노벨상을 받았습니다.
세포 외부의 신호로부터 G-단백질 결합 수용체의 활성화는 세포의 내부로 두 번째 전령 분자를 방출합니다.
이 세포 내 분자는 세포 전체에 전신 신호를 보내는 Western Union 메신저 역할을 합니다.
인체 건강에 있어 가장 우수한 것은 현대 의약품의 절반이 G 단백질 결합 수용체를 표적으로 한다는 사실에 의해 입증됩니다.
Embedded on the surface of cells, G-protein coupled receptors are so complicated that the study of their signaling pathways has already yielded a half dozen Nobel Prizes for figuring out various parts of the picture. The activation of a G-protein coupled receptor from a signal outside the cell releases a second messenger molecule into the cell’s interior. These intracellular molecules act as Western Union messengers that telegraph signals all over the cell. Their primacy in human health is demonstrated by the fact that roughly half of all modern pharmaceuticals target a G-protein coupled receptor.

 

과학자들은 이러한 transmembrane-bound 단백질이 새로운 신호전달을 통해 수용체 복합체로 연결되고 "이합체화(dimerize)" 될 수 있다는 사실을 알게 되기 전에는, G-단백질 결합 수용체가 단독으로 역할을 한다고 생각했습니다.
("이합체화(dimerize)"는 지질 막 주위에 떠있는 2개의 수용체가 기능 단위로 합칠 때 형성되는 화학 구조)
첫 번째 돌파구는, University of Washington in Seattle 연구진이 CB1 칸나비노이드 수용체가 때로는 얽히고 스스로와 "homomeric" 복합체를 형성한다고 보고한 2002년에 왔습니다.
It used to be thought that G-protein coupled receptors worked as solo actors – until scientists learned that these transmembrane-bound proteins can link up and “dimerize” into receptor complexes with novel signaling. (A “dimer” is a chemical structure formed when two of those receptors floating around the lipid membrane join together into a functional unit.) The first breakthrough came in 2002 when researchers at the University of Washington in Seattle reported that CB1 cannabinoid receptors sometimes become entangled and form “homomeric” complexes with themselves.

 

여전히 수용체 이합체의 생리적 결과를 완전히 이해하지 못하고 있지만, 이 많은 것은 분명합니다: 서로 다른 종류의 수용체가 서로 얽히고 이합체화 될 수 있습니다.
새끼 돼지에서 허혈(혈류를 방해하는 상해)을 연구한 스페인 과학자들의 2013 연구에 따르면, 신경보호 효과는 "이종원(heteromer)" 복합체에서 CB2 칸나비노이드 수용체에 결합된 5-HT1A 세로토닌 수용체에 의해 매개됩니다.
2가지 수용체 유형이 서로 융합되어 종종 스스로 수행하지 않는 행동을 수행합니다.
We still don’t fully understand the physiological consequences of receptor dimerization, but this much is evident: Different types of receptors can intertwine and dimerize with each other. According to a 2013 study by Spanish scientists investigating ischemia (an injury that causes interrupted blood flow) in newborn piglets, neuroprotective effects were mediated by a 5-HT1A serotonin receptor conjoined to CB2cannabinoid receptor in a “heteromer” complex. That’s where two different receptor types meld together and often perform actions that neither of them do on their own.

칸나비노이드 전문

www.dopzamall.com/cannabinoid

 

Cross-talk

 

체내칸나비노이드(endocannabinoid)와 세로토닉 체계(serotonergic system) 사이에는 광범위한 cross-talk과 피드백이 있습니다.
체내칸나비노이드 화합물인 아난다마이드(Anandamide)는 5-HT1A에서 활성을 나타냅니다.
CBD는 "인간 5-HT1A 수용체에 적당한 친화성 작용제" 라고 기술되어 있습니다.
There is extensive cross-talk and feedback between the endocannabinoid and serotonergic systems. Anandamide, an endogenous cannabinoid compound, shows activity at 5-HT1A. So does CBD, which has been described as “a modest affinity agonist at the human 5-HT1A receptor.”

 

작용제는 수용체를 활성화시킵니다; 반작용제는 수용체를 차단합니다.
CBDA는 원 식물에 존재하는 칸나비디올의 가열되지 않은 "산성" 버전으로 CBD보다 더 강력한 5-HT1A 작용제 입니다.
CBDA는 구토방지 및 구토 구역 치료의 대단한 약속을 보여줍니다.
An agonist activates a receptor; an antagonist blocks a receptor. CBDA, the unheated “acid” version of cannabidiol that exists in the raw plant, is a more potent 5-HT1A agonist than CBD. CBDA shows great promise as an anti-emetic and as a treatment for anticipatory nausea.

 

CBD를 여러 뇌 구조에 주입하면 CBD가 5-HT1A-매개 신경전달을 촉진합니다.
5-HT1A 수용체의 CBD 활성화는 혈압을 낮추고 체온을 낮추며 심박수를 늦추고 통증을 완화시키는 것으로 나타났습니다.
2013년, British Journal of Pharmacology는 5HT1A가 간 손상, 불안, 우울증, 통증 및 메스꺼움에 대한 CBD의 도움이 되는 효과를 중재한다고 발표했습니다.
When injected into several brain structures, CBD facilitates 5-HT1A-mediated neurotransmission. CBD activation of the 5-HT1A receptor has been shown to decrease blood pressure, lower body temperature, slow the heart rate, and lessen pain. In 2013, the British Journal of Pharmacology reported that 5HT1A mediates CBD’s helpful effects in animal models of liver damage, anxiety, depression, pain and nausea.

 

CBD가 아닌 THC에 의해 활성화되는 CB1 칸나비노이드 수용체는 중추신경계에서 가장 널리 퍼진 G-단백질 결합 수용체입니다.
CB1 수용체는 전두엽의 세로토닌의 주원인 지느러미(dorsal raphe) 핵을 포함하여 많은 뇌 영역에서 발견됩니다.
동물 모델에서 이러한 세로토닌성 뉴런을 자극하면 불안을 줄이고 우울증을 퇴치합니다.
그것들을 억제하면 우울한 상태가 됩니다.
 CB1 cannabinoid receptors – which are activated by THC, not CBD – are the most prevalent G-protein coupled receptors in the central nervous system. CB1 receptors are found in many brain regions, including the dorsal raphe nucleus, which is also the primary source of serotonin in the forebrain. In animal models, stimulating these serotonergic neurons lowers anxiety and fights depression. Inhibiting them causes depressive states.

 

뇌의 세로토닌 생성 영역에서 CB1을 발현시키지 않도록 유전 공학적으로 조작된 쥐는 야생형 동물보다 불안해하는 것으로 나타났습니다.
장기간의 칸나비노이드 활성화는 5-HT1A 수용체를 감소시킵니다(International Journal of Neuropsychopharmacology, Matthew Hill, 2006).
또 다른 연구는 세로토닌 수용체를 차단함으로써 여러 칸나비노이드 효과로, 공포 기억(fear memory), 감정적 기억력 강화(emotional memory consolidation), 통각 장애(antinociception [진통(painkilling)], 카탈렙시(catalepsy), 저체온증(hypothermia) [및] 쥐의 시상하부-뇌하수체-부신 축(hypothalamic-pituitary-adrenal axis) 활성화와 같은 감소가 발생되었다고 합니다."3
Mice genetically engineered to not express CB1 in this serotonin-producing region of the brain were found to be more anxious than their wild type counterparts.
Long-term cannabinoid activation downregulates 5-HT1A receptors, according to a 2006 article by Matthew Hill, et al, in the International Journal of Neuropsychopharmacology.

Another study listed several conditions where by blocking the serotonin receptors, a reduction occurred in various cannabinoids effects such “as the conditioning of fear memory, emotional memory consolidation, antinociception [painkilling], catalepsy, hypothermia [and] the activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in rodents.”³

 

5-HT2A: tripping and forgetting

 

CBD는 또한 5-HT2A 수용체에서도 활성을 나타내지만, CBD의 5-HT1A 결합 친화력과 비교하면 분명히 적습니다.
CBD가 5-HT1 수용체를 자극하는 반면에, CBD는 5-HT2A에서 반작용제로서 명백하게 작용합니다.
CBD is also active at the 5-HT2A receptor, but apparently less so compared to CBD’s binding affinity for 5-HT1A. Whereas CBD stimulates the 5-HT1Areceptor, cannabidiol apparently acts as an antagonist at 5-HT2A.

 

5-HT2A 활성은 두통, 기분장애 및 환각과 같은 다양한 현상과 관련되어 있습니다.
이 세로토닌 수용체 아형은 환각 경험에 대한 중요성으로 잘 알려져 있습니다.
LSD, mescaline 및 psilocybin 버섯의 구성요소는 5-HT2A에 결합하는 강력한 작용제이며, 그럴 때 마술 신비 여행을 준비합니다.
5-HT2A activity has been linked to various phenomena, such as headaches, mood disorders, and hallucinations. This serotonin receptor subtype is known for its importance to the psychedelic experience. LSD, mescaline, and components of the psilocybin mushroom are potent agonists that bind to 5-HT2A – and when that happens get ready for the magical mystery tour.

 

칸나비스 수지(해시성)의 높은 복용량의 경구 섭취가 생생하고 만화경적 환각을 포함한 LSD 유사 효과를 유발할 수 있다는 점은 주목할 가치가 있습니다.
실제로 Ethan Russo 박사는 "실험적 증거가 탁월하다"면서 "THC가 밀접한 관련성이 있는 칸나비노이드인 CBD가 그러한 활동에 반대하는 동안 THC가 환각 유발 물질임을 시사한다"고 말했습니다.
It’s worth noting that oral consumption of a high dose of cannabis resin (hashish) can trigger LSD-like effects, including vivid, kaleidoscopic hallucinations. Indeed, there “is an outstanding body of experimental evidence,” according to Dr. Ethan Russo, “to suggest that THC is hallucinogenic while the closely related cannabinoid, cannabidiol (CBD) opposes such activity.”

 

5-HT2A 수용체가 THC의 환각 성질을 매개할 수 있습니까?
CBD와 달리 THC는 5-HT2A에 직접 결합하지 않습니다.
그러나 앞서 언급했듯이 THC는 CB1 칸나비노이드 수용체를 직접 활성화시킵니다.
그리고 2015년 PLoS Biology에서 발표한 주목할 만한 논문에서 CB1 수용체가 5-HT2A 수용체와 헤테로다이머(heterodimer) 복합체를 형성한다는 것을 알고 있습니다.
이것은 CB1과 5-HT2A 수용체가 결합되어 실체를 형성할 수 있음을 의미합니다.
Could it be that the 5-HT2A receptor mediates the hallucinogenic properties of THC? Unlike CBD, THC does not bind directly to 5-HT2A. But, as noted earlier, THC directly activates the CB1 cannabinoid receptor. And we know from a remarkable paper published by PLoS Biology in 2015 that CB1 receptors form heterodimer complexes with 5-HT2A receptors. This means that CB1 and 5-HT2A receptors can entwine and function as a combined entity.

 

흥미롭게도 이 수용체들은 함께 작용하는 신호 전달 경로를 활성화시키지 않습니다.
이것이 대용량 칸나비스 농축액의 환각효과를 설명할 수 있는지 여부는 여전히 추측의 문제입니다.
그러나 우리는 CB1/5-HT2A heteromer 복합체가 THC의 긍정적 통증완화 효과와 THC의 기억상실 효과를 중재하는 쥐에 대한 행동 연구로부터 알 수 있습니다. [4]
Intriguingly, these receptors working together activate signaling pathways that neither of them cause on their own.
Whether this can account for the hallucinogenic effects of high-dose cannabis concentrates remains a matter of speculation.
But we know from behavioral studies on mice that CB1/5-HT2A heteromer complexes mediate both the positive painkilling benefits of THC, as well as THC’s amnesiac effects. [4]

 

특히, PLOS Biology의 연구에 따르면 이 칸나비노이드/세로토닌 이형체(heteromers)가 기억장애와 관련된 특정 뇌 영역에서 발현되고 기능적으로 활성된다는 것을 발견했습니다.
분자 신경생물학의 후속 보고서는, 만성 칸나비스 섭취로, 인간 후각 세포에서 CB1/5-HT2A 헤테로 복합체의 상향 조절이 이루어진다고 합니다.
Specifically, the PLOS Biology study found these cannabinoid/serotonin heteromers are “expressed and functionally active in specific brain regions involved in memory impairment.” A subsequent report in Molecular Neurobiology attributed the upregulation of CB1/5-HT2A heteromer complexes in human olfactory cells to chronic cannabis consumption.

 

일부 칸나비스 지지자들은 자신이 좋아하는 약초를 만성적으로 사용하면 단기 기억상실을 초래할 수 있다고 주장하지만 과학적 증거와 논쟁하기는 어렵습니다.
쥐와 인간에서 칸나비스는 일반적으로 기억하기 어렵게 만듭니다.
설치류와 관련하여 영화의 세부사항을 아주 잘 또는 미로를 아주 빨리 탐색할 수 있습니다.
Some cannabis proponents might bristle at the allegation that chronic use of their favorite herb causes short-term memory loss, but it’s hard to argue with the scientific evidence: In mice and in humans, cannabis generally makes it more difficult to remember, for example, the details of a movie quite as well or, with respect to rodents, to navigate a maze quite as quickly.

 

그러나 THC가 기억에 미치는 영향은 반드시 해로운 것은 아닙니다.
사실, 장애가 되는 것과 거리가 멀기 때문에 마리화나의 가장 중요한 치료법 중 하나가 될 수 있습니다.
칸나비노이드는 베테랑이 방아쇠를 당기는 사건을 잊어 버리거나 적어도 그 기억의 목 졸림을 낮추는 것을 돕는 것일 수 있습니다.
이 헤테로 복합체는 THC에 기인한 인지적 결손의 일부와 그 이점을 매개하는 것으로 보입니다.
But THC’s impact on memory isn’t necessarily detrimental. In fact, far from being an impairment, forgetting can be one of marijuana’s most important therapeutic aspects. Cannabinoids might be just the thing to help a veteran forget a triggering event or at least lower the stranglehold of that memory. It seems that these heteromer complexes mediate some of the cognitive deficits attributed to THC as well as its benefits.

 

CBD, THC and 5-HT3A

 

5-HT3A 수용체는 세로토닌 수용체 중에서 유일하기 때문에 적어도 간략한 언급을 해야 합니다.
다른 모든 세로토닌 수용체 아형과 달리, 5-HT3A는 G-단백질 결합 수용체가 아닙니다.
대신, 5-HT3A는 이온 채널로서 기능합니다.
이온 채널은 세포막을 가로 지르는 이온의 흐름을 조절하므로 뇌에서 사용되는 빠른 전기 신호를 조절하는 데 도움이 됩니다.
말초신경계는 물론 중추신경계에 위치한 5-HT3 수용체는 기분장애와 통증신호전달에 관여합니다.
5-HT3A 수용체를 차단하는 반작용 약물은 화학요법 유발 구역 및 구토 치료에 사용됩니다.
THC와 CBD는 모두 5-HT3 수용체의 강력한 음성 알로스테릭(allosteric) 조절자 입니다.
이것은 THC와 CBD가 5-HT3A 수용체와 상호작용하여 수용체가 그것의 고유 리간드인 세로토닌과 효율적으로 결합하고 활성화될 가능성이 낮아지도록 형태를 변화시키는 것을 의미합니다.
이것은 THC와 CBD의 항-메스꺼움 효과 중 일부를 설명할 수 있습니다.
흥미롭게도, 아난다마이드는 네이티브 칸나비노이드 또한 이러한 종류의 억제를 일으킵니다.
식물성 칸나비노이드와 체내 칸나비노이드(endogenous cannabinoids)는 세로토닌 체계와 함께 작용하여 또 다른 인간의 질병을 완화시킵니다.
The 5-HT3A receptor warrants at least a brief mention because it is unique among serotonin receptors. Unlike all the other serotonin receptor subtypes, 5-HT3A is not a G-protein coupled receptor. Instead, 5-HT3A functions as an ion channel. An ion channel regulates the flow of ions across the cell membrane and thus helps to regulate the rapid electrical signals used by the brain. Located in the periphery as well as the central nervous system, 5-HT3A receptors are involved in mood disorders, as well as the transmission of pain signals. Antagonistic drugs that block the 5-HT3A receptor are used for treating chemotherapy-induced nausea and vomiting. Both THC and CBD are potent negative allosteric modulators of 5-HT3A receptors. This means that THC and CBD interact with the 5-HT3A receptor in a way that changes its conformation, or shape, so that the receptor is less likely to bind efficiently with and be activated by its native ligand, serotonin. This might account for some of the anti-nausea effects of THC and CBD. Intriguingly, anandamide, the native cannabinoid, also causes this kind of inhibition. Plant cannabinoids and endogenous cannabinoids work in tandem with the serotonin system to help ease yet another human ailment.

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Lex Pelger writes articles about psychoactives and graphic novels about the endocannabinoid system. He hosts the Psychedelic Salon 2.0 and the Greener Grass podcast, while also organizing open mic storytelling events about psychoactive drugs. He is a Project CBD contributing writer.

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FOOTNOTES

1. By blocking the reuptake of serotonin, SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) increase the concentration of 5HT in the synaptic cleft between nerve cells and consequent neuronal activity. But chronic use of certain SSRIs have been shown to lower the baseline level of endogenous serotonin.
2. Known to regulate behavioral aging and longevity in the primitive nematode, serotonin functions as a neurotransmitter in the nervous system of most animals. Concentrations of serotonin are found in insect venom as well as in various fungi and fruits, including plums, kiwi, banana, pineapple, plantains and tomatoes.
3. There’s a lot that scientists still don’t understand about how and when the cannabinoids modulate serotonin release. Many variables come into play. Some 5-HT receptor subtypes transmit an inhibitory signal; other 5-HT subtypes convey an excitatory signal. Cannabinoid receptors also function in a bidirectional manner, causing both neuronal excitation and inhibition by acting on glutamate and GABAneurotransmitters, respectively. And the biphasic properties of cannabinoids, whereby low and high dosages result in opposite effects, is another confounding factor. Some research indicates that THCdecreases serotonin production via the CB1 receptor. But several other studies arrive at confusing conclusions about what exactly is happening with CB1 receptors and serotonin in the dorsal raphae nucleus. There’s no simple correlation: the endocannabinoid tone of the area, the strength of the synapse and the density of the CB1 receptors all affect whether CB1 activation will cause serotonergic neurons to fire or be inhibited. As is often true with these nuanced systems, there’s not a simple off-and-on switch but a variable and complex feedback mechanism at work.
4. Adrian Devitt-Lee adds: “Dimerization, in fact, may be the key to understanding why some of the chemicals that activate 5-HT2A aren’t psychedelic (such as serotonin itself). Some research suggests that hallucinogens like LSD cause 5-HT2A to dimerize with mGlu2, a G-protein coupled receptor which responds to the neurotransmitter glutamate. On the other hand, serotonin and other non-hallucinogenic molecules would activate 5-HT2A without causing it to dimerize. This hypothesis, however, is based on computer simulations and needs more evidence.”

SOURCES

Elphick MR, Egertová M. The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2001 Mar 29;356(1407):381-408.Fernández-Ruiz J, Sagredo O, Pazos MR, García C, Pertwee R, et al.

Fernández-Ruiz J, Sagredo O, Pazos MR, García C, Pertwee R, Mechoulam R, Martínez-Orgado J. Cannabidiol for neurodegenerative disorders: important new clinical applications for this phytocannabinoid?. Br J Clin Pharmacol. 2013 Feb;75(2):323-33.

Franklin JM, Carrasco GA. Cannabinoid receptor agonists upregulate and enhance serotonin 2A (5-HT(2A)) receptor activity via ERK1/2 signaling. Synapse. 2013 Mar;67(3):145-59.

Galindo L, Moreno E, López-Armenta F, Guinart D, Cuenca-Royo A, et al. Cannabis Users Show Enhanced Expression of CB₁-5HT_2A Receptor Heteromers in Olfactory Neuroepithelium Cells. Mol Neurobiol. 2018 Jan 2

Geddes SD, Assadzada S, Lemelin D, Sokolovski A, Bergeron R, et al. Target-specific modulation of the descending prefrontal cortex inputs to the dorsal raphe nucleus by cannabinoids. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 May 10;113(19):5429-34. PubMed PMID: 27114535.

Haj-Dahmane S, Shen RY. Endocannabinoids suppress excitatory synaptic transmission to dorsal raphe serotonin neurons through the activation of presynaptic CB1 receptors. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Oct;331(1):186-96.

Häring M, Marsicano G, Lutz B, Monory K. Identification of the cannabinoid receptor type 1 in serotonergic cells of raphe nuclei in mice. Neuroscience. 2007 May 25;146(3):1212-9.

Hill MN, Sun JC, Tse MT, Gorzalka BB. Altered responsiveness of serotonin receptor subtypes following long-term cannabinoid treatment. Int J Neuropsychopharmacol. 2006 Jun;9(3):277-86.

Mendiguren A, Aostri E, Pineda J. Regulation of noradrenergic and serotonergic systems by cannabinoids: relevance to cannabinoid-induced effects. Life Sci. 2018 Jan 1;192:115-127.

Moranta D, Esteban S, García-Sevilla JA. Differential effects of acute cannabinoid drug treatment, mediated by CB1 receptors, on the in vivo activity of tyrosine and tryptophan hydroxylase in the rat brain. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2004 May;369(5):516-24.

Pazos MR, Mohammed N, Lafuente H, Santos M, Martínez-Pinilla E, et al. Mechanisms of cannabidiol neuroprotection in hypoxic-ischemic newborn pigs: role of 5HT(1A) and CB2 receptors. Neuropharmacology. 2013 Aug;71:282-91.

Piñeyro G, Blier P. Autoregulation of serotonin neurons: role in antidepressant drug action. Pharmacol Rev. 1999 Sep;51(3):533-91.

Russo EB, Burnett A, Hall B, Parker KK. Agonistic properties of cannabidiol at 5-HT1a receptors. Neurochem Res. 2005 Aug;30(8):1037-43.

Viñals X, Moreno E, Lanfumey L, Cordomí A, Pastor A, et al. Cognitive Impairment Induced by Delta9-tetrahydrocannabinol Occurs through Heteromers between Cannabinoid CB1 and Serotonin 5-HT2AReceptors. PLoS Biol. 2015 Jul;13(7):e1002194.

Wager-Miller J, Westenbroek R, Mackie K. Dimerization of G protein-coupled receptors: CB1cannabinoid receptors as an example. Chem Phys Lipids. 2002 Dec 31;121(1-2):83-9.