폐암 항암 칸나비노이드오일 칸나비디올 CBD

잠재적 항암제 Cannabidiol     Cannabidiol as potential anticancer drug (3)

 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3579246/

 

암 치료와 칸나비노이드  Cannabinoids in the treatment of cancer

 

CBD와 폐암 CBD and Lung Cancer

 

이용 가능한 치료법과 그 공격적인 생물학적 성질에 대한 폐암의 반응이 좋지 않기 때문에 일련의 목표와 치료를 위한 새로운 치료 전략이 현재 연구 중입니다.
최근, Ramer 등이 CBD가 TRPV1 수용체는 물론 CB1과 CB2를 동시에 발현하는 인간 폐암 세포주인 A549 세포의 침습성에 미치는 영향을 조사했습니다.
Matrigel의 침입 분석결과, CBD에 의한 CB1 수용체 및 CB2 수용체는 물론 TRPV1 반작용제에 의해 역전된 A549 세포의 손상된 침범이 발견되었습니다.
Given the poor response of lung cancer to available therapy and its aggressive biological nature, a series of targets and new therapeutic strategies for their treatment are currently being investigated [47–50].
Recently, Ramer et al. [51–53] investigated the effect of CBD on the invasive properties of A549 cells, a line of human lung carcinoma cells expressing both CB1 and CB2, as well as TRPV1 receptors. Using Matrigel invasion assays, they found a CBD-driven impaired invasion of A549 cells that was reversed by CB1 and CB2 receptors as well as TRPV1 antagonists.

 

칸나비노이드오일 전문

www.dopzamall.com/cannabinoid

 

 

CBD 치료는 matrix metalloproteinases-1 (TIMP-1)의 조직 억제제를 동반하여 증가시켰고, CBD 유도 종양세포 침윤성 감소는 siRNA 접근법을 통해 TIMP-1 발현을 노크함으로써 역전되었습니다.
이러한 결과는 TIMP-1 상향조절과 CBD 항-침습 작용 사이에 인과 관계가 있음을 시사합니다.
CBD는 또한 TIMP-1 유도 및 이후 감소된 침습에 대한 상류 메커니즘으로서 p38 및 ERK 인산화를 유도하는 것으로 나타났습니다.
흥미롭게도 이러한 모든 세포 이벤트는 칸나비노이드 또는 TRPV1 수용체 반작용제에 의해 차단되었습니다.
CBD treatment concomitantly upregulated the tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1 (TIMP-1) and the CBD-elicited decrease in tumour cell invasiveness was reversed by knocking down TIMP-1 expression through a siRNA approach. These results suggest a causal link between TIMP-1 upregulation and CBD anti-invasive action. CBD was also shown to induce p38 and ERK phosphorylation as upstream mechanisms for TIMP-1 induction and subsequent decreased invasiveness. Interestingly all these cellular events were blocked by cannabinoids or TRPV1 receptor antagonists.

 

CBD 치료 후 A549 세포 침범의 유의한 억제는 또한 세포확산 조절에 관여하는 또 다른 중요 인자인 플라스미노겐 활성제 억제제 PAI-1의 하향 조절을 동반했습니다.
CB1 및 CB2는 TRPV1 수용체 반작용제는 물론 PAI-1 분비 및 세포 침범에 대한 CBD의 관찰된 효과를 억제하였습니다.
재조합 인간 PAI-1과 PAI-1 siRNA는 농도 의존적 침습성의 상하조절을 유도하여 A549 침습성에서 PAI-1의 결정적 역할을 암시합니다.
The significant inhibition of A549 cell invasion following CBD treatment was also accompanied by the downregulation of another important factor involved in the regulation of cell spreading, the plasminogen activator inhibitor PAI-1 [52]. CB1 and CB2 as well as TRPV1 receptor antagonists suppressed the observed effect of CBD on PAI-1 secretion and cell invasion. Recombinant human PAI-1 and PAI-1 siRNA led to a concentration-dependent up- and down-regulation of invasiveness, respectively, suggesting a crucial role of PAI-1 in A549 invasiveness.

추가로, 흉선 형성 불량 누드 쥐의 생체내 연구는 CBD 치료 후 A549 폐 전이의 유의한 억제를 나타냈고 CBD 치료된 쥐의 A549 이종 이식에서 PAI-1 단백질의 유의한 하향조절이 입증되었습니다.
Additionally,in vivo studies in thymic aplastic nude mice revealed a significant inhibition of A549 lung metastases following CBD treatment [51] and a significant downregulation of PAI-1 protein was demonstrated in A549 xenografts of CBD-treated rats [52].

Sativex ™ (9-THC와 CBD 1:1 비율) 투여 후 건강한 지원자의 CBD의 최고 혈장 농도가 0.01 μM에서 0.05 μM 사이 인 것으로 보고되었기 때문에, 치료 농도에 따른 범위(0.01-0.05 μM) 내에서 CBD가 침습성을 감소 시켰다는 점은 주목할 가치가 있습니다..
It is worth noting that CBD decreased invasiveness in a range of therapeutically relevant concentrations (0.01 to 0.05 µM), since the peak plasma concentrations of CBD in healthy volunteers following administration of Sativex™ (1:1 ratio of 9-THC and CBD) was reported to be between 0.01 µM to 0.05 µM[54].

함께, 이러한 발견은 인간 폐암세포에 대한 CBD의 항 침입 작용의 근간을 이루는 새로운 메커니즘을 제공하며 고도로 침습적인 암의 치료를 위한 치료적 선택으로 암시합니다.
Together, these findings provide a novel mechanism underlying the anti-invasive action of CBD on human lung cancer cells and imply its use as a therapeutic option for the treatment of highly invasive cancers.

 

CBD와 내분비 종양  CBD and Endocrine Tumours

 

갑상선암은 가장 흔한 내분비계 악성 종양이며, Ligresti 등이 CBD가 v-K-ras 종양 유전자로 변형된 쥐 갑상선 KiMol 세포에 항-증식 효과를 나타냈습니다.
CBD의 이러한 효과는 G1/S 상 전이에서의 세포주기 차단 뿐만 아니라 세포사멸의 유도와 관련이 있습니다.
Thyroid cancer is the most common endocrine malignancy and Ligresti et al. [30] demonstrated that CBD exerted anti-proliferative effects on rat thyroid KiMol cells, transformed with the v-K-ras oncogene. This effect of CBD was associated with a cell cycle block at the G1/S phase transition, as well as the induction of apoptosis.

나중에, Lee 등은 CBD는 쥐의 흉선 세포와 EL-4 흉선종 세포에서 CBD 매개 세포사멸이 흉선 세포보다 EL-4 세포 초기에 현저하게 세포사멸을 유도한다는 것을 보여 주었습니다.
CBD 유발 세포 활동은 두 T 세포 모두에서 유사했으며, ROS 생성은 중추적 역할을 수행했습니다.
글루타티온의 전구체인 N-아세틸-L-시스테인(NAC)의 존재는 세포사멸 유도를 현저하게 약화시키고 세포 티올의 감소된 수준을 회복시켰습니다.
Later on, Lee et al. [55] demonstrated that CBD markedly induced apoptosis in both murine thymocytes and EL-4 thymoma cells, with CBD-mediated apoptosis occurring earlier in EL-4 cells than in thymocytes. The cellular events triggered by CBD were similar in both T cells, ROS generation playing a pivotal role. The presence of N-acetyl-L-cysteine (NAC), a precursor of glutathione, markedly attenuated the induction of apoptosis and restored the diminished levels of cellular thiols.

CBD가 흉선세포, EL-4 세포 및 비장 세포에서 산화스트레스를 유도한다는 관찰은, 단핵백혈구와 달리 1차와 불멸의 T 세포가 모두 민감하고 ROS 생성의 중심 역할을 하는 CBD에 유사하게 반응한다는 개념을 구체화합니다.
The observation that CBD induced oxidative stress in thymocytes, EL-4 cells and splenocytes [56] substantiates the notion that, unlike monocytes, T cells both primary and immortalized, are all sensitive and respond similarly to CBD, with a central role of ROS generation.

CBD와 결장암 CBD and Colon Cancer

결장암은 서양 국가에서 발병율과 사망률의 주요 원인입니다.
Colon cancer is a major cause of morbidity and mortality in Western countries.

Izzo 's group의 최근 논문은 azoxymethane (AOM)의 쥐에 대한 투여에 근거한 결장암의 임상 전 동물 모델에서 CBD의 화학적 예방 효과를 입증했습니다.
A recent paper from Izzo's group [57] demonstrated the chemopreventive effect of CBD in a preclinical animal model of colon cancer based on azoxymethane (AOM) administration in mice.

AOM 치료는 aberrant crypt foci(ACF), 폴립 및 종양 형성은 물론 포스포-Akt, iNOS 및 COX-2의 상향조절 및 카스파-3의 하향조절과 관련이 있습니다.
AOM treatment was associated with aberrant crypt foci (ACF), polyps and tumour formation, as well as with the upregulation of phospho-Akt, iNOS and COX-2 and the downregulation of caspase-3.

CBD는 ACF, 폴립 및 종양을 감소시키는 데 효과적이었고, AOM-유도 포스포-Akt 및 카스파-3 변화를 저해 하였습니다.
CBD was effective in reducting ACF, polyps and tumours and counteracted AOM-induced phospho-Akt and caspase-3 changes.

시험관내 연구는 CBD의 유익한 효능을 뒷받침 해주었습니다.
In vitro studies, supported the beneficial effect of CBD.

대장암 세포주에서, CBD는 CB1-, TRPV1- 및 PPARγ- 반작용제에 민감한 방식으로 DNA를 산화적 손상으로부터 보호하고, 체내칸나비노이드 농도를 증가시키며 세포 증식을 감소시켰습니다.
Indeed, in colorectal carcinoma cell lines, CBD protected DNA from oxidative damage, increased endocannabinoid concentrations and reduced cell proliferation in a CB1-, TRPV1- and PPARγ -antagonist sensitive manner.

이 결과는 안전 기록에 비추어 볼 때, CBD가 대장암 예방에 임상적 고려 대상이 될 수 있음을 시사합니다.
In the light of its safety records, these results suggest that CBD might be worthy of clinical consideration in colon cancer prevention.

 

CBD와 혈관신생    CBD and Angiogenesis

 

혈관신생은 선재로부터 새로운 혈관이 형성되어 이루어지며 암 치료를 위한 또 다른 유망한 치료 표적이 됩니다.
총체적으로 칸나비노이드는 종양세포를 처치하여 친-혈관신생 인자의 생성을 감소시키고 내피세포를 직접 조절함으로써 항-혈관신생 인자로 작용하는 것으로 입증되었습니다.
놀랍게도, 지금까지 혈관신생에 대한 CBD의 효과를 연구한 연구는 아직까지 없습니다.
현재 CBD가 세포사멸을 유발하지 않고 내피세포 세포 증식의 유도를 통해 HUVE 세포의 증식, 이동 및 침입을 강력히 억제한다는 사실이 발표된 바 있습니다 [58].
흥미롭게도 CBD는 내피세포에서 관모 모세혈관으로의 분화는 물론 체외에서 HUVEC spheroids 에서 모세혈관과 같은 구조의 파생물에 영향을 미쳤습니다.
또한, CBD의 항-혈관신생 특성은 matrigel 스폰지 모델을 사용하여 생체내에서도 입증되었습니다.
이러한 효과는 MMP2, MMP9, uPA, endothelin-1, PDGF-AA 및 CXCL16을 포함한 혈관신생과 관련된 여러 분자의 다운-모듈레이션과 관련이 있습니다.
종합적으로, 이러한 예비자료는 잘 알려진 세포자멸 항증식억제 및 항침해작용 외에도 항혈관형성 효과를 나타내어 암 치료에서 잠재적 응용 가능성을 더욱 강화 시킬 수 있음을 보여줍니다.
Angiogenesis consists of the formation of new blood vessels from pre-existing ones and represents another promising therapeutic target for cancer therapy. Collectively, cannabinoids have been demonstrated to act as anti-angiogenic factors by disposing tumour cells to decrease the production of pro-angiogenic factors and/or by direct modulation of endothelial cells [27].
Surprisingly, so far no study has investigated the effect of CBD on angiogenesis. Our data currently awaiting publication [58] demonstrated that CBD potently inhibited HUVE cells proliferation, migration and invasion through the induction of endothelial cell cytostasis without triggering apoptosis. Interestingly, CBD also affected endothelial cell differentiation into tubular capillaries as well as the outgrowth of capillary-like structures from HUVEC spheroids in vitro. In addition, the anti-angiogenic properties of CBD were demonstrated also in vivo, using a matrigel sponge model. These effects were associated with down-modulation of several molecules associated with angiogenesis, including MMP2, MMP9, uPA, endothelin-1, PDGF-AA and CXCL16.
Collectively, these preliminary data demonstrate that, besides its well known pro-apoptotic anti- proliferative and anti-invasive actions, CBD may also exert anti-angiogenic effects, thus further strengthening its potential application in cancer therapy.

 

결론 및 향후 방향 Conclusion and Future Directions

 

종합적으로, 비-정신자극 식물-추출 칸나비노이드 CBD는 상이한 유형의 종양에서 친-세포사멸 및 항-증식 작용을 나타내며, 또한 항-이동성, 항-침윤성, 항-전이성 및 항-혈관형성 성질을 나타낼 수 있습니다.
이러한 결과를 바탕으로 CBD가 암의 증식과 확산의 억제자라는 강력한 증거가 제시되고 있습니다.
Collectively, the non-psychoactive plant-derived cannabinoid CBD exhibits pro-apoptotic and anti- proliferative actions in different types of tumours and may also exert anti-migratory, anti-invasive, anti-metastatic and perhaps anti-angiogenic properties. On the basis of these results, evidence is emerging to suggest that CBD is a potent inhibitor of both cancer growth and spread.

흥미롭게도, 이 화합물의 항암 효과는 정상 세포주에 영향을 미치지 않기 때문에, 적어도 시험 관내에서 암세포에 대해 선택적인 것으로 보입니다.
CBD 효능은 고려된 암 유형에 따라 다른 세포내 신호전달의 조절을 통해 종양 형성을 조절하는 다중 세포 경로를 표적으로 하는 능력과 관련이 있습니다.
CBD의 가장 일반적 효능은 모든 암세포 유형에서 유익한 작용을 일으키는 데 결정적 역할을 하는 ROS 생산의 증가입니다.
Interestingly, the anticancer effect of this compound seems to be selective for cancer cells, at least in vitro, since it does not affect normal cell lines. The efficacy of CBD is linked to its ability to target multiple cellular pathways that control tumourigenesis through the modulation of different intracellular signalling depending on the cancer type considered. The most common effect of CBD is the increase in ROS production that seems to be determinant for triggering its beneficial action in all the considered cancer cell types.

CBD 효능을 매개하는데 있어서 칸나비노이드/바닐로이드 수용체의 역할은 논란의 여지가 있습니다.
일부 경우 (폐, 백혈병, 결장) 이들 수용체의 명확한 기여가 특정 반작용제의 사용을 통해 입증되었지만, 다른 암 유형 (신경교종 및 유방암)에서는 관련성이 극히 미미하거나 부재한 것으로 나타났습니다.
시험관내 자료 외에, CBD가 종양 성장을 감소시키는 효과 및 경우에 따라 전이는 실험 동물 모델에서 확인되었습니다.
The role of cannabinoid/vanilloid receptors in mediating CBD effects is more controversial. In some cases (lung, leukaemia, colon) a clear contribution of these receptors has been demonstrated through the use of specific antagonists, but in other cancer types (glioma and breast) their relevance appears only marginal or absent. Besides the in vitro data, the efficacy of CBD in reducing tumour growth and, in some cases, metastasization was confirmed in experimental animal models.

하지만, 암 치료를 위한 CBD의 잠재적 임상 적용에는 몇 가지 고려사항이 필요합니다.
낮은 독성은 확실히 좋은 출발점입니다.
CBD는 비 독성 화합물로 작용합니다; 실제로 6주 동안 CBD 700mg day-1의 경구 투여는 인간에 명백한 독성을 나타내지 않았고, 장기간 치료를 위한 가능한 활용을 제시합니다.
However, the potential clinical application of CBD for cancer therapy needs some consideration. Its low toxicity is certainly a good starting point. CBD behaves as a non toxic compound; indeed oral administration of CBD 700 mg day−1for 6 weeks did not show any overt toxicity in humans [59] suggesting its possible exploitation for prolonged treatment.

CBD 구강 흡수가 느리고 예측할 수 없기 때문에 투여 경로가 더 문제가 되는 것처럼 보입니다. 하지만 6주간 CBD 구강 치료 10mg ㎏-1 day-1은 CBD의 평균 혈장 농도가 6과 11ng ml-1 (약 0.036 μM) 사이에서 나타났으며, 6주간 투여시 유의한 차이가 없었습니다.
The route of administration appears more problematic since CBD oral absorption is slow and unpredictable. However, 6 weeks of oral CBD treatment 10 mg kg−1 day−1 provoked a mean plasma concentration of CBD between 6 and 11ng ml−1 (about 0.036 µM) [60] that did not differ significantly over the 6 weeks of administration.

흥미롭게도 이 농도 범위는 폐암세포 침범을 억제하는 데에 효과가 있음이 입증되었으므로 경구 투여가 적절한 선택이 될 수 있음을 시사합니다.
또한 실험 데이터에 따르면 CBD와 9-THC를 병용하면 암세포 증식을 감소시키는데 더 효과적일 수 있으며 공동 투여가 암 치료를 위한 더 나은 선택이 될 수 있음을 보여줍니다.
Interestingly, this range of concentration was demonstrated to be active in inhibiting lung cancer cell invasion [52, 53], thus suggesting that in some cases the oral route could be the appropriate choice. Additionally, experimental data showed that combined treatment with CBD and 9-THC could be more effective in reducing cancer cell proliferation, suggesting that the co-administration may represent a better choice for cancer therapy.

따라서 Sativex ™ 10 mg (CBD와 9-THC 비율이 1:1이고 최근 다발성경화증으로 승인된 제제)을 이용한 구강 투여로 시험관내 폐 세포 침습을 감소시키는 CBD 혈장 농도가 효과적이었습니다.
따라서 Sativex ™로 얻어진 결과는 다양한 비율로 식물칸나비노이드의 서로 다른 연관성을 사용하면 약물 동력학적 상호작용없이 더 나은 결과를 얻을 수 있다고 제시합니다.
Accordingly, oromucosal treatment with Sativex™ 10 mg (a formulation with a 1:1 ratio of CBD and 9-THC, recently approved for multiple sclerosis) resulted in a CBD plasma concentration of effective in reducing lung cell invasion in vitro. Thus, the results obtained with Sativex™ suggest that the use of different associations of phytocannabinoids in a variable proportion might lead to a better outcome without pharmacokinetic interaction [61].

더욱이, 구강 내 투여는 메스꺼움과 구토가 있을 때 가장 먼저 선택할 수 있습니다.
마지막으로, CBD/Sativex의 사용은 잠재적으로 임상 화학요법의 용량 감소를 허용하여 효능을 유지하면서 독성을 감소시킬 수 있는 시너지 효과의 존재를 확인하기 위해 고전 화학요법과 함께 제안 될 수 있습니다.
그 안전 기록에 비추어 CBD가 이미 다발성경화증 환자에게 사용되고 있다는 것을 고려할 때, CBD가 암치료에 대한 임상적 고려에 합당할 수도 있다는 결론이 제시되었습니다.
Moreover, oromucosal administration may represent a first choice in the presence of nausea and vomiting. Finally, the use of CBD/Sativex can be suggested in combination with classical chemotherapeutic agents to check for the presence of a synergistic effect that might potentially allow clinical chemotherapeutic dose reduction, thereby reducing toxicity while maintaining efficacy. In the light of its safety record and considering that CBD is already currently used in patients with multiple sclerosis, the findings here summarized suggest that CBD might be worthy of clinical consideration for cancer therapy.