잠재적 항암제 Cannabidiol Cannabidiol as potential anticancer drug (2)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3579246/
암 치료와 칸나비노이드 Cannabinoids in the treatment of cancer
CBD와 신경교종 CBD and Glioma
CBD는 또한 높은 형태학적(morphological) 및 유전적(genetic) 이질성(heterogeneity)이 특징이며, 고 증식률(proliferative rate)과 적극적 침습성(aggressive invasiveness) 및 방사선 및 화학요법에 반응이 없는, 가장 파괴적 종양 중 하나로 간주되는, 신경교(glial)를 근원으로 하는 종양인 신경교종(gliomas)에서 항-종양 특성을 보유하고 있습니다.
Jacobsson
등의
독창적
논문이
C6 쥐 신경교종
세포
증식에
대한
CBD의
혈청(serum)-의존적
영향을
증명한
뒤,
2004년
Massi 등은 CBD가 세포사멸(apoptosis) 유도를 통해 시험관내에서 U87-MG 및 U373 인간 신경교종 세포 증식을 억제하는데 효과적이라고
보고
했습니다.
흥미롭게도
CBD는
비-형질전환성
1차 신경교
세포(non-transformed
primary glial cells)의 생존력에는
영향을
미치지
않았습니다.
면역결핍(immune-deficient)
쥐에서
종양
이종이식(xenografts)이
생성되었을
때,
CBD를
사용한
종양내(intratumoural)
치료는
생체
내에서
종양
성장을
현저히
감소시켰습니다.
CBD의
항-증식(anti-proliferative)
효과는
칸나비노이드와
바닐로이드 수용체와 독립적이었습니다.
CB2 수용체
반작용제
SR144528이 CBD의
효과를
감소시키기는
했지만,
약하고
과도적
방식으로
진행되었습니다.
더
중요한
것은,
이
논문은
CBD의
항-종양
효과가,
ROS의
초기
생성
증가,
세포내
글루타티온의
고갈,
증가된
GSH-관련
효소
활성화를
통하여,
산화스트레스
유도와
관련되어
있음을
최초로
증명하였습니다.
따라서
CBD 항-증식효과는
항-산화제인
토코페롤에
의해
역전되었습니다.
중요하게,
CBD는
비-형질전환성
1차
신경교종
세포에서
ROS 생성을
유도하지
않았습니다.
신경교종
세포사멸에
관여된
세포
이벤트
중,
CBD는
시토크롬
C의
시간-의존적
방출과
caspase-8, -9, -3를 활성화했으며,
내인성
및
외인성
세포자멸
경로(intrinsic
and extrinsic apoptotic pathways) 모두의 관여를
제시했습니다.
나중에
Marcu 등이 9-THC보다
더
강력한
방법으로
다발성
교모세포종
세포주(multiple
glioblastoma cell lines)의 성장을
억제하는
CBD 효능을
확인하였습니다.
흥미롭게도
9-THC와
CBD 병용
치료는
CBD가
교모세포종(glioblastoma)
세포
성장에
대한
9-THC의
억제
효과는
증가시키나
침습성(invasiveness)은
증가시키지
않음을
보여주었습니다.
이런 맥락에서, 최근 Torres 등은 CBD 및 9-THC의 병용 치료가, 자가소모(autophagy)와 세포사멸(apoptosis)을 촉진시키고 caspase-3 활성화를 유발하여, 인간 신경교종세포의 생존력을 크게 감소시킨다는 것을 확인했습니다.
더욱이, CBD와 9-THC의 최대 이하 용량 병용 투여는, 누드 쥐에서 U87-MG 세포-유래 종양 이종이식(xenografts)의 성장을 개별 화합물 치료보다 더 크게 감소시켜, 정신자극성 9-THC의 양을 줄일 수 있는 병용요법의 잠재적 사용을 제시하고 있습니다.
칸나비노이드오일 전문
병용요법의
시너지
효과는
caspases-3, -7 -9의 지속적
활성화를
통한,
시험관내
세포주기
정지(cell
cycle arrest), ROS 유도 및
세포사멸을
의미하며,
세포외
신호-조절
키나아제(kinase)
ERK의
특정
조절과도
관련이
있습니다.
이러한
효과는
각
화합물에서
개별적으로는
관찰되지
않았으므로
병용요법의
특권으로
간주됩니다.
Marcu의
데이터와
달리,
우리의
최근
결과(Valenti
박사,
Insubria 대학, Varese, pers. comm.)는,
U87-MG와 9-THC-내성
T98G 인간
신경교종
세포주에서,
CBD 그
자체는
종양세포
증식에
중요한
2가지 신호전달분자인
ERK와
PI3K/Akt를 강력히 하향
조절함을
보여주었습니다.
또한
CBD는, 세포
생존(cell
survival), 운동성(motility) 및
종양
혈관신생(angiogenesis)에
가장
중요한
자극
중
하나인,
저산소-유도(hypoxia-
inducible) 전사 인자(transcription
factor) HIF-1α를 억제합니다.
따라서
이
세
분자의
억제는
CBD 항-종양(anti-neoplastic)
활동에
대한
다중
분자
타겟의
일부로
나타납니다.
생체내에서
CBD로
치료한
누드
쥐에서
절제한
신경교종
종양
조직에
대한
추가
생화학적
분석은,
FAAH의
현저한
자극
및
AEA 함량의
감소는
물론
5-LOX의
활성
및
함량의
유의한
감소를
나타냈습니다.
CBD는,
세포성장
외에,
세포증식
억제에
필요한
농도보다
낮은
농도에서,
Boyden 챔버 검사에서 신경교종
세포
이동(glioma
cell migration)과 침습성(invasiveness)을
감소시켰습니다.
CBD
항-이동효과(anti-migratory)는,
선택적
칸나비노이드
수용체
반작용제
또는
백일해
독소
(pertussis toxin)의 사전
처리에
의해
반작용되지
않았고,
이는
고전적
칸나비노이드
수용체
및/또는
Gi/o 단백질-결합
수용체의
관여가
없음을
나타냅니다.
CBD는
여러
메커니즘을
통해
신경아교
세포
증식과
침입을
막는
것으로
보입니다.
CBD와 백혈병/림프종 CBD and Leukemia/Lymphoma
Gallily
등은
림프포성(lymphoblastic)
질환
치료에서
CBD 활용
가능성에
대한
첫
번째
증거를
제시했습니다.
그들은
CBD 치료가
인간
급성
골수성
백혈병(human
acute myeloid leukaemia) HL-60 세포주에서 caspase-3 활성화를
통해
세포사멸(apoptosis)을
유도하는
반면,
정상인의
인간
단핵백혈구(human
monocytes)에는 영향을 미치지
않는다는
것을
입증했습니다.
나중에,
McKallip 등은, 쥐
EL-4 림프종
세포주(lymphoma
cell line) 및 인간
Jurkat 및 Molt-4 백혈병
세포주(leukaemia
cell lines)를 사용하여,
CBD 노출이
시험관
및
생체내에서의
세포사멸
(apoptosis) 유도 뿐만
아니라
생존
가능한
세포의
수를
상당한
CB2 수용체-매개
감소로
유도한다는
것을
입증했습니다.
Jurkat 세포에서, CBD 노출은
caspase-8, -9 및 -3의
활성화,
폴리(ADPribose)
폴리머라제
(polymerase)의 절단
및
전장(full-length)
Bid의
감소를
가져왔고,
내재적
및
외인성
세포사멸 경로
사이의
가능한
상호-대화를
제시하였습니다.
또한
CBD에
노출되면
미토콘드리아
막(membrane)
잠재력이
상실되고,
이어서
시토크롬
C가
방출됩니다.
다른
종양
세포에서와
마찬가지로,
CBD-유발
세포사멸은
ROS 생성을
증가시킵니다.
마지막으로,
CBD는
phospho-p38 mitogen-activated protein kinase의 수준을
감소시켰으며,
이
효과는
CB2-선택적
반작용제
또는
ROS 스캐빈저(scavenger)로
치료함으로써
차단되었습니다.
또한,
CBD 치료는
종양
부담을
현저하게
감소시켰고,
EL-4를
가진
쥐에서
세포사멸
종양의
수준을
증가시켰습니다.
CBD
수용체와
ROS 생산을
통해
작용하는
CBD는,
백혈병에
대한
새로운
고도의
선택적
치료법
일
수
있습니다.
또한,
이전의
증거에
따르면
인간
백혈병과
림프종은
CB2 수용체의
수준이
다른
종양
세포주와
비교하여
유의하게
높아서,
면역
원(immune
origin) 종양이 CBD의
CB2-매개
효과에
매우
민감하다는
것을
암시합니다.
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