정신분열증과 ECS: 사람 대상 연구 개요 The eCB system in schizophrenia: overview from human studies
정신분열증은 복잡하고 복합적인 정신질환으로 인구의 1%가 걸립니다.
보통 18-25세 사이 청소년기에 증상이 나타나며 양성(환각, 망상, 혼란된 말과 행동), 음성(우울증, 둔화된 애정, 사회철수, 무력증) 및 인지적 결핍(작업 및 언어적 기억, 실행능력, 집중)으로 분류 됩니다 (Morris et al., 2005; Mesholam-Gately et al., 2009).
Schizophrenia is a complex and heterogeneous psychiatric disorder, with a
lifetime prevalence of 1% of the population.
Symptoms usually appear during the late adolescence, i.e., 18–25 years, and are
classified as positive (hallucinations, delusions, disorganized speech and
behavior), negative (depression, blunted affection, social withdrawal,
anhedonia), and cognitive deficits, such as in working and verbal memory,
executive functions, and attention (Morris et al., 2005;
Mesholam-Gately et al., 2009).
정신분열증의 전형적 신경화학적 개념은 도파민(dopamine) 가설(Carlsson, 1988) 인데, 이 가설은 haloperidol과 chlorpromazine등 전형적 항정신병약이 도파민성 길항제라는 사실에서 유래합니다 (Kapur and Remington, 2001).
이 가설에 따르면, 양성 증상은 과도한 도파민 기능, 특히 선조체(striatum) 전반에 걸쳐, 전두부 피질(frontal cortices)의 도파민성 결핍과 함께 나타납니다
(Davis et al., 1991; Laruelle, 1998).
The classical neurochemical concept of schizophrenia is the dopamine hypothesis
(Carlsson, 1988),
which derives from the fact that typical antipsychotics, such as haloperidol
and chlorpromazine, are dopaminergic antagonists (Kapur and Remington, 2001).
According to this hypothesis, positive symptoms would arise from an excessive
dopaminergic function, especially across the striatum, along with dopaminergic
deficits in frontal cortices (Davis et al., 1991;
Laruelle, 1998).
햄프오일 전문
하지만 도파민성 장애는 정신분열증의 대체적 개념 모델을 필요로 하는, 정신분열증의 비-정신병적 증상을 설명하기에는 불충분합니다.
이러한 맥락에서 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA)
수용체 기능저하 역할을 지지하는, 정신분열증에서의 글루타메이트성 메커니즘에 대한 증거가 축적되었습니다(Coyle, 1996, Olney et al., 1999).
However, dopaminergic dysfunction is insufficient to explain the non-psychotic
symptoms of schizophrenia, which required alternative conceptual models of
schizophrenia.
In this context, evidence has accumulated about glutamatergic mechanisms in
schizophrenia, supporting the role of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor
hypofunction (Coyle, 1996;
Olney et al., 1999).
phencyclidine (PCP)과 ketamine등의 정신자극제를 사용하여 건강한 피실험자에서 NMDA 수용체를 차단하면 인지 변이와 양성 및 음성 증상을 유발할 수 있습니다.
이들 약물은 또한 정신분열증 환자의 정신병 증상을 악화시킬 수 있습니다 (Luby et al., 1962; Javitt and Zukin, 1991; Krystal et al., 1994).
Blocking NMDA receptors in healthy subjects with psychotomimetic agents, like
phencyclidine (PCP) and ketamine, can induce positive and negative symptoms, as
well as cognitive alterations.
These drugs can also exacerbate psychotic symptoms in schizophrenic individuals
(Luby et al., 1962;
Javitt and Zukin, 1991;
Krystal et al., 1994).
도파민성 및 글루탐산 역할 외에, 정신분열증에서 ECS의 비정상이 나타나는 강력한 증거가 있습니다.
정신분열증 환자는 혈액과 뇌척수액 안에서 체내칸나비노이드가 높아지는데 (Giuffrida et al., 2004; Leweke et al., 2007; Koethe et
al., 2009; Leweke, 2012), 체내칸나비노이드 레벨은 항정신병약과 임상 치료(remission)로 정상화됩니다 (Giuffrida et al., 2004; Koethe et al., 2009).
In addition to dopaminergic and glutamatergic roles, compelling evidences point
to abnormalities of the eCB system
in schizophrenia.
Patients with schizophrenia manifest elevated eCB levels in the blood and cerebrospinal fluid (Giuffrida et
al., 2004;
Leweke et al., 2007;
Koethe et al., 2009;
Leweke, 2012),
which are normalized with both antipsychotics and clinical remission (Giuffrida
et al., 2004;
Koethe et al., 2009).
더욱이, 칸나비스 사용경력이 있는 정신분열증 환자는 사용경력이 없는 사람과 비교하여 후부 대뇌 피질에서 회백질 밀도가 감소하는 것으로 나타났습니다 (Bangalore et al., 2008).
또한 칸나비스를 사용하는 정신분열증 환자는 CB1 수용체의 고밀도(예, 앞다리 대뇌 피질) 및 등측 PFC (Rais et al., 2010)로 알려진 영역에서 대뇌 피질의 숱이 감소하는 것으로 나타납니다.
반면에, 사후 검토결과는 서로 상충되었습니다.
Moreover, schizophrenia patients with a history of cannabis use show decreased
gray matter density in the posterior cingulate cortex, when compared with
non-using individuals (Bangalore et al., 2008).
Also, schizophrenia patients who use cannabis show cortical thinning in areas
known for the high density of CB1receptors, such as the anterior
cingulate cortex, and the dorsolateral PFC (Rais et al., 2010).
Postmortem studies, on the other hand, have been conflicting.
체외 방사선 검사는 정신분열증 환자의 CB1 수용체 결합이 증가되었다고 보고 하였지만 (Zavitsanou et al., 2004; Newell et al., 2006; Dalton et
al., 2011; Jenko et al., 2012), 면역 검출법은 CB1 발현이 줄었거나 변화되지 않았다고 보고하였습니다 (Koethe et al., 2007; Eggan et al., 2010;
Volk et al., 2014).
양전자 방출 단층 촬영 이미징 결과도 모순되었습니다.
In vitro autoradiography studies report increased CB1 receptor
binding in schizophrenic patients (Zavitsanou et al., 2004;
Newell et al., 2006;
Dalton et al., 2011;
Jenko et al., 2012),
while immunodetection methods resulted in diminished or unchanged CB1 expression
(Koethe et al., 2007;
Eggan et al., 2010; Volk
et al., 2014).
Results from positron emission tomography imaging have also been contradictory.
Ceccarini et al. (2013)은 정신분열증 환자(NAc, insula, 대상 피질, 하전된 전두엽 피질, 벽 및 머리 전두엽)에서 중피톨릭(mesocorticolimbic) 영역 전반에 걸친 CB1 수용체 결합의 증가를 보고했습니다.
대조적으로, Ranganathan et al. (2016)은 대조군에 비해 남성 정신분열증 환자에서 CB1 수용체의 이용 가능성이 낮다는 것을 발견했습니다.
Ceccarini et al. (2013) have
reported an increase in CB1 receptor binding throughout mesocorticolimbic areas in schizophrenia patients
(NAc, insula, cingulate cortex, inferior frontal cortex, and parietal and
mediotemporal lobes).
In contrast, Ranganathan et al. (2016) have
found lower availability of CB1 receptors in male schizophrenic
subjects compared with controls.
기억 업무는 여성이 남성보다 THC에 더 민감한 것으로 나타났으므로 성별 차이가 부분적으로 이러한 불일치를 설명할 수 있습니다 (Craft et al., 2013; Rubino and Parolaro, 2015).
이러한 성별 불일치와 별개로, CB1 결합의 중요한 함의는 정신분열증 환자의 우울한 증상과의 부정적 상관관계입니다.
Gender differences may partially account for these inconsistencies, as women
have been shown to be more susceptible to THC than men during memory tasks
(Craft et al., 2013;
Rubino and Parolaro, 2015).
Apart from these gender inconsistencies, an important implication from CB1 binding
is its negative correlation with the depressive symptomatology in schizophrenia
patients.
Wong et al. (2010)은 음성 증상 발병률이 낮을수록 전두엽 피질 및 globus pallidus에서 증가된 CB1 수용체 결합에 해당한다는 것을 발견했습니다. 이것은 Ceccarini et al. (2013)의 연구와 함께 양성 증상과 음성 증상의 균형에서 대뇌 피질선 및 중피톨릴 회로를 의미합니다.
Wong et al. (2010) have
found that lower incidence of negative symptoms corresponds to elevated CB1 receptor
binding in the frontal cortex and globus pallidus.
This, together with the study of Ceccarini et al. (2013),
implies the corticostriatal and mesocorticolimbic circuitry in the balance
between positive and negative symptoms.
정신분열증에서 체내칸나비노이드 관련 외에도 많은 칸나비스 사용은 장애를 유발할 위험요소 입니다 (Large et al., 2011; Skosnik et al., 2014).
만성 칸나비스 사용은 특히 사춘기 동안 인지 기능과 지각 기능에서 영구적 손상과 관련이 있습니다 (Skosnik 외, 2012, 2014).
In addition to the eCB involvement
in schizophrenia, heavy cannabis use is a risk factor for developing the
disorder (Large et al., 2011;
Skosnik et al., 2014).
Chronic cannabis use, especially during adolescence, is associated with lasting
impairments in cognitive and perceptual functions (Skosnik et al., 2012, 2014).
THC 자체는 건강한 사람에게 정신병을 급히 유발할 수 있으며, 금단의 정신분열증 환자에서 재발을 촉진시킬 수 있습니다 (D' Souza 외, 2004, 2005).
이 효과는 대뇌 피질과 소뇌에서 감소된 활성화와 관련되어 칸나비스 정신병에서 뇌 전체의 변화를 의미합니다 (Atakan et al., 2013).
THC itself can acutely elicit psychoses in healthy individuals, and precipitate
relapse in abstinent schizophrenia patients (D'Souza et al., 2004, 2005).
This effect is associated with reduced activation in the temporal cortex and
cerebellum, implying brain-wide alterations in cannabis psychosis (Atakan et
al., 2013).
사실, THC-유발 정신병 증상은 언어학습 과제 동안 parahippocampal gyrus와 ventral striatum의 변화된 활동과 관련되어 있습니다 (Seal and Fletcher, 2009).
또한, Bhattacharyya et al. (2015a)는 시각자극 과제에서 반응억제 오류가 THC-유발 정신병 증상과 관련이 있으며 전두엽 활성화가 감소함을 발견했습니다.
In fact, THC-induced psychotic symptoms have been associated with altered
activity of the parahippocampal gyrus and ventral striatum during a verbal
learning task (Seal and Fletcher, 2009).
Furthermore, Bhattacharyya et al. (2015a) have
found, in a visual stimulation task, that response inhibition errors are
correlated with THC-induced psychotic symptoms, and diminished frontal
activation.
또 다른 연구(Bossong et al., 2013)에서, THC는 실행 작업에서 성능 저하와 관련이 있으며 이는 차례대로 기본 모드 네트워크와 관련된 뇌 영역의 비활성화 감소와 관련되어 있습니다.
전반적으로, 이 연구들은 정신분열증과 유사한 식물성칸나비노이드로 인한 인지적 결손이 뇌 전체의 변화를 포함한다고 제시합니다 (Bossong et al., 2013).
In another study (Bossong et al., 2013), THC
has been linked with impaired performance in an executive task, which in turn
has been correlated with reduced deactivation in brain regions related to the
default mode network.
Overall, these studies suggest that phytocannabinoid-induced cognitive
deficits, which resemble those of schizophrenia, involve brain-wide alterations
(Bossong et al., 2013).
흥미롭게도, THC와 CBD는 인지 기능에 따라 해마, 중간 PFC (mPFC), 줄무늬, 상 측두 및 후두 피질의 활동에 반대 효과를 갖습니다.
따라서, 뇌 활성화의 다른 패턴은 정신분열증 관련 회로에서 THC와 CBD의 반대 작용을 뒷받침 할 수 있습니다 (Bhattacharyya et al., 2010, 2012).
Interestingly, THC and CBD have opposite effects on the activity of the
hippocampus, medial PFC (mPFC), striatum, and superior temporal and occipital
cortices, depending on the cognitive task.
Thus, different patterns of brain activation could underlie the opposing
actions of THC and CBD on schizophrenia-related circuits (Bhattacharyya et
al., 2010, 2012).
칸나비스 효과는 체내칸나비노이드와 mesocorticolimbic 체계 간 관계를 간섭하는 것으로 가정됩니다 (Voruganti et al., 2001).
초기 연구는 THC 투여 후 선조체에서 증가된 도파민 운동을 보고했습니다 (Voruganti et al., 2001; Bossong et al., 2009).
Cannabis effects are hypothesized to interfere in the relationship between the eCB and mesocorticolimbic systems
(Voruganti et al., 2001).
Initial studies have reported increased dopaminergic drive in the striatum after THC administration (Voruganti et al., 2001; Bossong et al., 2009).
최근 연구들은 THC 하에서 도파민 방출의 변화가 존재하더라도, 거의 없으며(Stokes et al., 2009; Bossong et al., 2015), 칸나비스 사용 병력이 있는 참여자의 선조체 도파민 유용성의 변화가 없다는 것을 증명하는 이 가설에 도전했습니다 (Stokes et al., 2012).
그러나 Kuepper et al. (2013)은 THC가 건강한 피험자에서 도파민 방출에 영향을 미치지는 않지만 정신병 위험이 있는 개인의 THC 민감도가 높아 정신병 환자 및 친척 환자에서 도파민 방출을 촉진한다는 것을 보여주었습니다.
따라서 식물성칸나비노이드 감수성은 정신분열증을 유발하는 경향과 관련 있는 것으로 보입니다.
Recent studies have challenged this hypothesis, demonstrating modest, if
existent, changes in dopamine release under THC (Stokes et al., 2009;
Bossong et al., 2015), and
absent alterations in striatal dopamine availability in volunteers with a history
of cannabis use (Stokes et al., 2012).
However, Kuepper et al. (2013) have
shown that while THC does not affect dopamine release in healthy subjects, it
promotes dopamine release in patients with psychosis and their relatives,
demonstrating higher THC sensitivity in individuals at risk for psychosis.
Therefore, phytocannabinoid sensitivity seems correlated with the propensity
for developing schizophrenia.
정신분열증의 병태생리학과 관련된 유전자도 칸나비노이드 효과에 관여한다는 증거가 있습니다 (Silveira et al., 2016).
예를 들어, CUB와 Sushi 다중 도메인-1 유전자(CSMD1)는 정신분열증과 칸나비스 의존 모두에 대한 위험 증가와 관련이 있습니다 (Sherva et al., 2016).
There is evidence that genes related to the pathophysiology of schizophrenia
also participate in cannabinoid effects (Silveira et al., 2016).
For example, the CUB and Sushi multiple domains-1 gene (CSMD1) has been
associated with increased risk for both schizophrenia and cannabis dependence
(Sherva et al., 2016).
카테콜-O-메틸화 유전자(COMT) 속의 다형성(도파민 대사 관련 효소 및 정신병의 일부 형태 (Silveira et al., 2016))는 칸나비스 의존성은 물론 작업 메모리 안의 THC 유발 손상(Tunbridge et al., 2015) 및 집행 기능(Verdejo-Garcia et al., 2007)과 연계되어 있습니다.
COMT 녹아웃 쥐도 칸나비노이드 효과에 대한 행동 민감성을 나타냅니다 (O'Tuathaigh et al., 2014).
더욱이 칸나비스 사용은 COMT 유전자의 메틸화 등 다양한 후성적(epigenetic) 변화와 연관되어 있습니다 (Szutorisz and Hurd, 2016).
마지막으로, CB1 수용체 발현은 CB1 수용체 유전자의 프로모터의 메틸화와 역으로 상관되는 것 이외에, 칸나비스 남용병력이 있는 정신분열증 환자의 혈액 림프구에서 증가됩니다 (Liu et al., 2014).
따라서 유전적 및 후성적(epigenetic) 연구는 칸나비노이드 작용과 정신분열증 사이의 연관성을 더욱 지지합니다.
Polymorphisms in the catechol-O-methyltransferase gene (COMT)—an enzyme
involved in dopamine metabolism and some forms of psychosis (Silveira et
al., 2016)—are
linked with cannabis dependence, as well as THC-induced impairments in working memory
(Tunbridge et al., 2015) and
executive functions (Verdejo-Garcia et al., 2007).
COMT knockout mice also present with a behavioral sensitivity to cannabinoid
effects (O'Tuathaigh et al., 2014).
Moreover, cannabis use is linked to a variety of epigenetic alterations,
including methylation of the COMT gene (Szutorisz and Hurd, 2016).
Finally, CB1 receptor expression is increased in blood lymphocytes of schizophrenia
patients with a history of cannabis abuse, in addition to being inversely
correlated to methylation of the promoter of the CB1 receptor gene (Liu et
al., 2014).
Thus, genetic and epigenetic studies further support the association between cannabinoid actions and schizophrenia.
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