CBD햄프오일 - 조현병과 칸나비노이드 연구 논문 (2)

체내칸나비노이드체계 (Endocannabinoid system, ECS)와 
체내바닐로이드체계 (endovanilloid systems)

ECS에는 신경발달과 시냅스 가소성(synaptic plasticity) 등 포유류 뇌의 여러 기능을 조절하는 지질 신경조절(neuromodulatory) 경로가 포함되어 있습니다(Chevaleyre et al., 2006; Elphick, 2012; Maccarrone et al., 2014).
The endocannabinoid (eCB) system comprises lipid neuromodulatory pathways regulating multiple functions of the mammalian brain, such as neural development and synaptic plasticity (Chevaleyre et al., 2006; Elphick, 2012; Maccarrone et al., 2014).

ECS는 사람과 설치류에서, 감각, 인지 및 정서적 과정에서 기본 역할을 하는데, 이 주제는 Cannabis sativa 연구(Di Marzo, 2006)로 촉진되었습니다 (Piomelli, 2003).
In both humans and rodents, the eCB system plays a fundamental role in sensory, cognitive and emotional processes (Piomelli, 2003), a topic that has been boosted by Cannabis sativa research (Di Marzo, 2006).

1960년대 후반, Mechoulam과 동료들이 cannabidiol (CBD), cannabinol, cannabigerol과 같은 향정신성 효과가 없는 칸나비스의 화합물 그리고 향정신성 성분인 Δ9-tetrahydrocannabinol (THC)을 분리해서 파악했습니다.
In the late 1960s, Mechoulam and colleagues were the first to isolate and identify Δ9-tetrahydrocannabinol (THC), the main psychoactive constituent of cannabis, as well as compounds devoid of typical cannabis effects, like cannabidiol (CBD), cannabinol, and cannabigerol.

햄프오일 전문

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이 화합물들은 모두 식물성칸나비노이드(phytocannabinoids) 라고 합니다 (Mechoulam and Gaoni, 1967; Mechoulam, 1970; Hanuš et al., 2016).
All of these compounds are collectively referred to as phytocannabinoids (Mechoulam and Gaoni, 1967; Mechoulam, 1970; Hanuš et al., 2016).

적어도 113개의 식물성칸나비노이드가 있으며, 각각 독특한 약리적 성질을 갖고 있으며(Izzo et al., 2009; Aizpurua-Olaizola et al., 2016), 이들의 발견으로 합성 유사물의 개발이 촉진되었습니다: 외부칸나비노이드 (exocannabinoids), WIN 55,212-2 (Pacher et al., 2006; Breuer et al., 2016).
There are at least 113 phytocannabinoids, each with a distinct pharmacological property (Izzo et al., 2009; Aizpurua-Olaizola et al., 2016), and their discovery stimulated the development of synthetic analogs: the exocannabinoids, e.g., WIN 55,212-2 (Pacher et al., 2006; Breuer et al., 2016).

오늘날, 식물성칸나비노이드와 외부칸나비노이드는 큰 그룹의 칸나비노이드를 구성합니다 (Pertwee, 2010).
Today, phytocannabinoids and exocannabinoids comprise the large group of cannabinoids (Pertwee, 2010).

 

칸나비노이드는 종전에는 비-특정 세포막-관련 메커니즘을 통해 작용한다고 생각되었지만, 그들의 약리적 작용은 고도의 스테레오-특정으로 보였습니다 (Mechoulam et al., 1988; Mechoulam and Parker, 2013).
Although cannabinoids were previously thought to act via nonspecific membrane-associated mechanisms, their pharmacological actions have been demonstrated to be highly stereospecific (Mechoulam et al., 1988; Mechoulam and Parker, 2013).

결합 부위 특정성의 첫 번째 구체적 증거는, G 단백질-결합 수용체로부터 신호를 전달하는데 중요한 아데닐릴 사이클라제(adenylyl cyclase)를 칸나비노이드가 조절한다는 사실의 발견 이었습니다 (Howlett and Fleming, 1984).
The first substantial evidence of binding site specificity was the finding that cannabinoids modulate the adenylyl cyclase, which is important to transduce signals from G protein-coupled receptors (Howlett and Fleming, 1984).

칸나비노이드 수용체 결합 부위는 1980년대 후반에 신경세포에서 최종 확인되었습니다 (Devane et al., 1988; Matsuda et al., 1990).
Cannabinoid receptor binding sites were finally identified in neurons by the late 1980s (Devane et al., 1988; Matsuda et al., 1990).

요즘, 칸나비노이드 수용체는 ECS를 eCB 리간드 및 eCB의 합성 및 분해 효소와 통합하는 것으로 알려져 있습니다 (Lu 및 Mackie, 2016).
Nowadays, cannabinoid receptors are known to integrate the eCB system, along with eCB ligands, and enzymes for synthesis and degradation of eCBs (Lu and Mackie, 2016).

eCB 작용은 주로 서브타입 1 (CB1)과 2 (CB2) 칸나비노이드 수용체에 의해 매개됩니다 (Pertwee, 2008).
Endocannabinoid actions are primarily mediated by cannabinoid receptors of the subtypes 1 (CB₁) and 2 (CB₂) (Pertwee, 2008).

 

CB1 수용체는 중추신경세포에 광범위하게 발현되지만, 혈관 내피 등의 말초혈관이나 비-신경 조직에서도 발견됩니다 (Herkenham et al., 1990; Munro et al., 1993; Kendall and Yudowski, 2017).
CB₁ receptors are widely expressed in central neurons, but are also found on peripheral terminals and non-neural tissues such as the vascular endothelium (Herkenham et al., 1990; Munro et al., 1993; Kendall and Yudowski, 2017).

사실, CB1 수용체는 포유류 뇌에서 가장 풍부하게 G_i/G_o-결합된 수용체입니다 (Howlett et al., 2002; Aizpurua-Olaizola et al., 2017).
In fact, CB₁ receptors are the most abundant G_i/G_o-coupled receptors in the mammalian brain (Howlett et al., 2002; Aizpurua-Olaizola et al., 2017).

CB2 수용체는 처음에는 소교세포(microglia) 및 면역체계와 관련이 있었지만, 최근 연구결과를 보면 CB1보다는 낮은 수준이지만, CB2도 중추신경세포에서도 발현되고 있습니다 (Xi et al., 2011; Ramirez et al., 2012; Stempel et al., 2016; Zhang et al., 2016; Chen et al., 2017).
CB₂ receptors, in turn, were initially associated with microglia and the immune system, but recent works indicate that they are also expressed on central neurons, although at lower levels than CB₁ (Xi et al., 2011; Ramirez et al., 2012; Stempel et al., 2016; Zhang et al., 2016; Chen et al., 2017).

현재 CB2 수용체의 발현이 뇌의 손상과 염증을 증가시키는 것으로 입증되어, CB2 수용체들은 뇌에서 기능적 및 보호적 역할을 하는 것으로 제시되고 있습니다 (Brain and Devi, 2011; Pacher and Mechoulam, 2011, Callén et al., 2012).
CB₂ receptors are nowadays suggested to play functional and protective roles in the brain, as their expression has been demonstrated to increase upon brain injury and inflammation (Miller and Devi, 2011; Pacher and Mechoulam, 2011; Callén et al., 2012).

 

CB1 수용체는 전두엽 피질(PFC), 해마, 편도의 측외핵(BLA), 복부 tegmental 영역(VTA), 복부 pallidum (VP), 그리고 중격측좌핵(NAc) 등, mesocorticolimbic 회로에 걸쳐 흥분 및 억제 시냅스에서 발견됩니다 (Mackie, 2005, Hu and Mackie, 2015).
CB₁ receptors are found in excitatory and inhibitory synapses across mesocorticolimbic circuits, including the prefrontal cortex (PFC), hippocampus, basolateral nucleus of the amygdala (BLA), ventral tegmental area (VTA), ventral pallidum (VP), and nucleus accumbens (NAc) (Mackie, 2005; Hu and Mackie, 2015).

CB1 수용체는 궁극적으로 adenylyl cyclase 활성을 억제함으로써, adenosine triphosphate (ATP)의 사이클릭 아데노신 monophosphate (cAMP) 로의 전환을 감소시키고(Demuth and Molleman, 2006), 따라서 유전자 전사(gene transcription) 및 시냅스 기능과 관련된 여러 세포 내 전달자의 농도를 낮춥니다 (Childers and Deadwyler, 1996, Waltereit and Weller, 2003).
CB₁ receptors ultimately inhibit adenylyl cyclase activity, thereby reducing the conversion of adenosine triphosphate (ATP) into cyclic adenosine monophosphate (cAMP) (Demuth and Molleman, 2006), and therefore lowering the concentration of several intracellular messengers related to gene transcription and synaptic function (Childers and Deadwyler, 1996; Waltereit and Weller, 2003).

CB1 수용체는 또한 전압 의존성 Ca2+채널(주로 N- 및 P/Q-타입)의 억제 및 K+채널(주로 A-타입) 의 활성화를 포함하는 신속한 작용을 발휘합니다 (Mackie 및 Hille, 1992; Deadwyler et al. , 1995, Twitchell et al., 1997).
CB₁ receptors also exert rapid actions, including the inhibition of voltage-dependent Ca²⁺ channels (mainly N- and P/Q-type) and the activation of K⁺ channels (mainly A-type) (Mackie and Hille, 1992; Deadwyler et al., 1995; Twitchell et al., 1997).

결과적으로, CB1 수용체는 시냅스-전 소낭(presynaptic vesicle) 세포외배출(exocytosis )의 감소를 촉진하여, 글루타메이트 및 GABA와 같은 신경전달 물질의 방출을 조절합니다 (Katona et al., 1999, 2006; El Khoury et al., 2012).
As a consequence, CB₁ receptors promote the reduction of presynaptic vesicle exocytosis, thus modulating the release of neurotransmitters such as glutamate and GABA (Katona et al., 1999, 2006; El Khoury et al., 2012).

이러한 조절의 중요한 결과는 칸나비노이드의 치료 사용에 영향을 미치는, 단기 및 장기 우울증 (각각 eCB-STD 및 eCB-LTD) (Kano, 2014)의 2가지 형태의 eCB-매개 시냅스 가소성입니다 (Kano et al., 2009; Castillo et al., 2012).
Important outcomes of such modulation are two forms of eCB-mediated synaptic plasticity: short- and long-term depression (respectively, eCB-STD and eCB-LTD) (Kano, 2014), which have implications for the therapeutic use of cannabinoids (Kano et al., 2009; Castillo et al., 2012).

 

시냅스-전(presynaptic) CB1 수용체의 체내 활성화는 시냅스 틈(synaptic cleft), 즉 eCB에 역으로 방출된 시냅스-후(post-synaptically)에 합성된 리간드를 통해 일어납니다.
The endogenous activation of presynaptic CB₁ receptors occurs via post-synaptically synthesized ligands that are retrogradely released into the synaptic cleft, i.e., the eCBs.

이들 리간드는 아라키돈 산(플라즈마 세포막 지방산; Rodríguez de Fonseca 등., 2005)으로부터 유도된 작은 분자이며, 2-아라키도노일-글리세롤(2-AG) 및 아라키도노일-에탄올(아난다마이드)로 표시됩니다 (Fride and Mechoulam, 1993; Hanuš 등, 2001; Pertwee et al., 2010).
These ligands are small molecules derived from arachidonic acid (a plasma membrane fatty acid; Rodríguez de Fonseca et al., 2005), and are primarily represented by 2-arachidonoyl-glycerol (2-AG) and arachidonoyl ethanolamide (anandamide) (Fride and Mechoulam, 1993; Hanuš et al., 2001; Pertwee et al., 2010).

2_AG 분자구조

2-AG의 합성은 3가지 메커니즘에 의해 촉발될 수 있습니다(Kano, 2014, Ohno-Shosaku and Kano, 2014가 리뷰).
The synthesis of 2-AG can be triggered by three mechanisms (reviewed by Kano, 2014; Ohno-Shosaku and Kano, 2014).
(1) Ca2+유입에 의해 매개되는 시냅스-후 탈분극.
Postsynaptic depolarization mediated by Ca²⁺ influx.
(2) M1/​​M3 무스카리닉 아세틸콜린, 1군 대사향성 글루타메이트 수용체(mGluR) 및 D2 도파민 수용체 등, 여러 대사향 수용체가 매개하는 시냅스-후 탈분극 또는 과분극(Melis et al., 2004a, b).
Postsynaptic depolarization or hyperpolarization mediated by several metabotropic receptors, including M₁/M₃ muscarinic acetylcholine, group 1 metabotropic glutamate receptors (mGluRs), and D₂ dopamine receptors (Melis et al., 2004a,b).
(3) Ca2 +의 약한 시냅스-후 상승과 Gq/11-결합 수용체의 약한 활성화의 조합 (Hashimotodani et al., 2005).
Combination of weak postsynaptic elevation of Ca²⁺ with also weak activation of G_q/11-coupled receptors (Hashimotodani et al., 2005).

일단 시냅스 틈에서 2-AG는 시냅스-전 CB1 수용체와 상호 작용하여 궁극적으로 Ca2 + 유입을 억제하고 eCB-STD를 촉진시킵니다 (Wilson and Nicoll, 2001; Brown et al., 2003).
Once in the synaptic cleft, 2-AG interacts with presynaptic CB₁ receptors, ultimately inhibiting the Ca²⁺ influx and promoting eCB-STD (Wilson and Nicoll, 2001; Brown et al., 2003).

2-AG는 아데닐릴 사이클라제의 억제와 시냅스 수 mGluR4에와 AMPA 수용체 활성화를 통해 cAMP/PKA 경로 등 여러 메커니즘을 통해 ECB-LTD를 촉진할 수 있습니다 (Chevaleyre et al., 2006; Heifets and Castillo, 2009).
2-AG can also promote eCB-LTD through several mechanisms, including inhibition of adenylyl cyclase and the cAMP/PKA pathway via activation of postsynaptic mGluR and AMPA receptors (Chevaleyre et al., 2006; Heifets and Castillo, 2009).

 

아난다마이드는 그룹 5 mGluR (mGluR5)의 시냅스-후 활성화와 결과적으로 세포내 저장에서 Ca2+ 의 방출을 통해 합성될 수 있습니다 (Liu et al., 2008; Castillo et al., 2012).
Anandamide, in turn, can be synthesized via postsynaptic activation of group 5 mGluR (mGluR5) and consequent release of Ca²⁺ from intracellular stores (Liu et al., 2008; Castillo et al., 2012).

일단 시냅스 틈에서 아난다마이드는 transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) 채널의 활성화를 포함하는 eCB-LTD (Ohno-Shosaku and Kano, 2014)에 우선적으로 참여합니다 (Liu et al., 2008; Castillo et al. 2012).
Once in the synaptic cleft, anandamide preferentially participates in eCB-LTD (Ohno-Shosaku and Kano, 2014), which involves the activation of transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV₁) channels (Liu et al., 2008; Castillo et al., 2012).

 

고아 G 단백질-결합 수용체 55 (GPR55)는 물론 TRPV1 수용체의 활성화가 최근 주목 받고 있습니다 (Ligresti et al., 2016; Lu and Mackie, 2016).
The activation of TRPV₁ receptors, as well as the orphan G protein-coupled receptor 55 (GPR55), has been recently brought into attention (Ligresti et al., 2016; Lu and Mackie, 2016).

특히, 스냅스-전 및 후 적으로 아난다마이드에 의해 활성화되는 TRPV1 수용체 (Zygmunt et al., 1999; Smart et al., 2000)는 Ca2 +에 대해 우선적 투과성을 갖는 비 선택적 양이온 채널입니다.
In particular, TRPV₁ receptors—which are activated by anandamide both pre- and postsynaptically (Zygmunt et al., 1999; Smart et al., 2000)—are non-selective cation channels with a preferential permeability for Ca²⁺.

그들은, 고온 (>43°C), 전압 변화, 낮은 pH뿐만 아니라 칸나비노이드와 바닐로이드 리간드와 같은 물리적 자극에 의해 활성화 될 수 있습니다 (Naziroğlu and Demirdaş, 2015).
They can be activated by physical stimuli, including high temperatures (>43°C), voltage changes, low pH, as well as cannabinoid and vanilloid ligands (Naziroğlu and Demirdaş, 2015).

TRPV1 수용체는 초기에 고추의 매운 활성 성분 및 다른 바닐로이드의 표적으로 기술되었지만 이미 언급된 PFC, 해마, BLA, VTA, VP 및 NAc를 포함하여 뇌에도 광범위하게 존재합니다 (Caterina et. 1997, Mezey et al., 2000; Roberts et al., 2004; Immke and Gavva, 2006; Szallasi et al., 2007; Aguiar et al., 2014).
TRPV₁ receptors were initially described as targets of capsaicin, the spicy active principle of red pepper, and other vanilloids, but are also widely present in the brain, including the already mentioned PFC, hippocampus, BLA, VTA, VP, and NAc (Caterina et al., 1997; Mezey et al., 2000; Roberts et al., 2004; Immke and Gavva, 2006; Szallasi et al., 2007; Aguiar et al., 2014).

반응 범위는 신경 TRPV1 수용체에 기인합니다.
A range of responses is attributed to neuronal TRPV₁ receptors.

시냅스-전 말단에서, TRPV1은 dopaminergic substantia nigra 신경세포에 글루타메이트 방출을 촉진 할 수 있습니다 (Marinelli et al., 2003, 2007).
In presynaptic terminals, TRPV₁ can facilitate glutamate release onto dopaminergic substantia nigra neurons (Marinelli et al., 2003, 2007).

시냅스-후 말단에서, 동일한 수용체가 eCB-LTD 및 2-AG 합성의 억제에 참여합니다 (Maccarrone et al., 2008; Chávez et al., 2010; Grueter et al., 2010, Puente et al., 2011).
In postsynaptic terminals, the same receptors participate in eCB-LTD, and the inhibition of 2-AG synthesis (Maccarrone et al., 2008; Chávez et al., 2010; Grueter et al., 2010; Puente et al., 2011).

흥미롭게도, TRPV1 수용체는 고농도의 아난다마이드에 의해 우선적으로 활성화되는 반면, 저농도에서는 아난다마이드가 CB1 수용체에 주로 작용합니다 (Moreira et al., 2012).
Interestingly, TRPV₁ receptors are preferentially activated by high concentrations of anandamide, while in low concentrations anandamide predominantly acts on CB₁ receptors (Moreira et al., 2012).

아난다마이드는 TRPV1 또는 CB1 수용체에 무분별하게 결합하기 때문에 이 특정 eCB를 체내바닐로이드 라고도 합니다 (maleov and Starowicz, 2016).
Since anandamide binds promiscuously to either TRPV₁ or CB₁ receptors, this particular eCB is also referred to as an endovanilloid (Malek and Starowicz, 2016).

 

2-AG와 아난다마이드가 시냅스 틈에서 제거되는 메커니즘은 지질 이중층을 가로 지르는 확산과 동시에 원형질막을 통한 수송 촉진을 포함합니다 (Hermann et al., 2006; Nicolussi and Gertsch, 2015).
Mechanisms by which 2-AG and anandamide are removed from the synaptic cleft include transport facilitation through the plasma membrane, concomitantly to diffusion across the lipid bilayer (Hermann et al., 2006; Nicolussi and Gertsch, 2015).

이어서, 2-AG는 시냅스-전 단말에서 모노아실글리세롤리파제(MAGL)에 의해 분해되고(Dinh et al., 2002), 아난다마이드는 주로 시냅스-후 말단의 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH)에 의해 분해됩니다 (Cravatt et al., 1996; Egertová et al., 2003).
Subsequently, 2-AG would be degraded by monoacylglycerol lipase (MAGL) in the presynaptic terminal (Dinh et al., 2002), and anandamide by fatty acid amide hydrolase (FAAH) mostly in the postsynaptic terminal (Cravatt et al., 1996; Egertová et al., 2003).

이들 효소는 뇌에 널리 분포되어 있으며 eCB 신호 전달의 종점으로 간주됩니다 (Piomelli, 2003).
These enzymes are widely distributed in the brain, and are considered to be the ending point of eCB signaling (Piomelli, 2003).

지난 수십 년 동안, 이들 효소의 억제는 주요 우울증과 불안을 포함한 신경정신병 장애치료에 대한 치료 방법이 되었습니다 (Batista et al., 2014; Ogawa and Kunugi, 2015).
Over the past decades, the inhibition of these enzymes emerged as therapeutic option for treating neuropsychiatric disorders, including major depression and anxiety (Batista et al., 2014; Ogawa and Kunugi, 2015).

사실, MAGL 또는 FAAH를 억제하면 방출된 eCB의 항상성 작용을 연장시켜 CB1/CB2 수용체의 외부 활성화로 인한 부작용을 최소화 할 수 있습니다 (Petrosino and Di Marzo, 2010; Tuo et al., 2017).
In fact, inhibiting MAGL or FAAH can prolong the homeostatic actions of released eCBs, thereby minimizing side effects from exogenous activation of CB₁/CB₂ receptors (Petrosino and Di Marzo, 2010; Tuo et al., 2017).

 

칸나비노이드 및 바닐로이드 약물은 ECS의 신경약리적 탐구를 위한 가치 있는 도구로 입증되었습니다.
Cannabinoid and vanilloid drugs have been proven valuable tools for the neuropharmacological exploration of the eCB system.

식물성칸나비노이드 THC (부분적 CB1/CB2 작용제) 및 CBD는 이러한 도구들 중 하나입니다 (Izzo et al., 2009; Ibeas Bih et al., 2015).
The phytocannabinoids THC (partial CB₁/CB₂ agonist), and CBD are among these tools (Izzo et al., 2009; Ibeas Bih et al., 2015).

CBD는 농도와 작용 부위에 따라 약리적 상호작용이 달라지는 다중 표적 약물로 설명될 수 있습니다 (Ronan et al., 2016).
CBD can be described as a multi-target drug, whose pharmacological interactions vary with concentration and site of action (Ronan et al., 2016).

CBD 작용이 완전히 이해되지 않지만 (Ibeas BIH 등, 2015 Pisanti 등, 2017 등), CBD는 저-친화력 CB1과 CB2 수용체(Pertwee, 2008) 결합, 세로토닌 5-HT1A 수용체 agonism(Russo et al., 2005), 그리고 mu- 및 delta-opioid 수용체 allosteric modulation (Kathmann et al., 2006), TRPV1 수용체 작용 및 FAAH 억제 (Bisogno et al., 2001)를 결합하는 것으로 증명되었습니다.
Although CBD actions are not fully understood (Ibeas Bih et al., 2015; Pisanti et al., 2017), CBD has been demonstrated to combine: low-affinity CB₁ and CB₂ receptor binding (Pertwee, 2008), serotonergic 5-HT_1A receptor agonism (Russo et al., 2005), and mu- and delta-opioid receptor allosteric modulation (Kathmann et al., 2006), as well as TRPV₁ receptor agonism and FAAH inhibition (Bisogno et al., 2001).

 

칸나비노이드 수용체는, CP-55940 및 WIN 55,212-2 (CB1/CB2 작용제), AM-251, SR-141716A (리모나반트, CB1 역작용제), 및 resiniferatoxin (TRPV1 길항제) 등 외부칸나비노이드를 사용하여 고도로 특정하게 조절될 수 있습니다.
Cannabinoid receptors can also be modulated with higher specificity using exocannabinoids, including CP-55940 and WIN 55,212-2 (CB₁/CB₂ agonists), AM-251 and SR-141716A (Rimonabant, CB₁ inverse agonists), and resiniferatoxin (TRPV₁ antagonist).  

마지막으로, eCB 상향 조절은 URB-597 (FAAH 저해제), URB-602 (2-AG 분해 차단제)과 AM404 (아난다마이드 재흡수억제제/TRPV1 작용제) 등의 대사억제제에 의해 유도될 수 있습니다.
(Melis et al., 2004b; Tzavara et al., 2006; Lafourcade et al., 2007; Xing and Li, 2007; Dissanayake et al., 2008; Hajós et al., 2008; Aguilar et al., 2014; Raver and Keller, 2014).
Lastly, eCB upregulation can be induced by metabolic inhibitors, like URB-597 (FAAH inhibitor), URB-602 (2-AG degradation blocker), and AM404 (anandamide reuptake inhibitor/TRPV₁ agonist) (Melis et al., 2004b; Tzavara et al., 2006; Lafourcade et al., 2007; Xing and Li, 2007; Dissanayake et al., 2008; Hajós et al., 2008; Aguilar et al., 2014; Raver and Keller, 2014).

 

그러므로, ECS와 체내바닐로이드체계는 복잡한 생리적 역할을 갖고 있음이 분명합니다.
It is evident, therefore, that the eCB and endovanilloid systems have intricate physiological roles.

일반적으로 그들은 항상 온전하게 시냅스 기능을 "온 디맨드 (on-demand)"로 조절하는데, 이는 시냅스-후 활동이 eCB의 방출을 유발함으로서 시냅스 전후에 복잡한 시냅스 작용을 발휘한다는 것을 의미합니다(Alger and Kim, 2011).
In general terms, they homeostatically regulate synaptic function “on demand,” meaning that postsynaptic activity triggers the release of eCBs, which in turn exert complex pre- and post-synaptic actions (Alger and Kim, 2011).

아래에 설명된 바와 같이, 이들 체계는 정신분열증과 같은 정신질환에서는 제대로 작동하지 못합니다 (Skosnik et al., 2016).
As discussed below, these systems go awry in psychiatric disorders, such as schizophrenia (Skosnik et al., 2016).

하지만 실제로 정신분열증에서 eCB와 (특히) 체내바닐로이드 관련은 아직까지 이해되지 않았으며, 이는 전술한 약리적 도구를 사용하는 신경생리학 실험에 점점 더 많은 동기를 부여하고 있습니다.
The fact is, however, that eCB and (especially) endovanilloid involvements in schizophrenia are still far from understood, which is increasingly motivating neurophysiological experiments using the aforementioned pharmacological tools.

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