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- Journal List Cancers (Basel) PMC8869992
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Cancers (Basel). 2022 Feb; 14(4): 885.
Published online 2022 Feb 10. doi: 10.3390/cancers14040885
PMCID: PMC8869992
PMID: 35205633
Cannabidiol (CBD) in Cancer Management
암 관리에서의 칸나비디올(CBD)
Kylie O’Brien1,2,3,4
Grace K. Dy, Academic Editor and Aamir Ahmad, Academic Editor
Author information Article notes Copyright and License information PMC Disclaimer
Abstract
Simple Summary
칸나비디올(CBD)은 칸나비스 사티바(Cannabis sativa) 식물의 주요 성분 중 하나입니다.
설문조사에 따르면 약용대마초는 암진단 받은 사람들에게 인기가 있는 것으로 나타났습니다.
CBD는 대마초의 주요성분 중 하나로, 다른 주요 식물성 칸나비노이드인 테트라히드로칸나비놀(THC)이 갖고 있는 잠재적 중독효과가 없습니다.
연구에 따르면 CBD는 암 및 그 치료와 관련된 증상 및 징후 등 암치료에 잠재력이 있을 수 있습니다.
전임상 연구에 따르면 CBD는 암 발병과 관련된 많은 경로를 다룰 수 있습니다.
전임상 및 임상연구에서는, 암 및/또는 그 치료와 관련된 암 관련 통증, 불안증 및 우울증, 수면문제, 메스꺼움 및 구토, 구강점막염 치료에서, CBD 단독으로 또는 경우에 따라 테트라히드로칸나비놀(THC, 대마초의 다른 주요 식물성 칸나비노이드)과 함께 사용하면 효능이 있다는 증거도 제시합니다.
Cannabidiol (CBD) is one of the main constituents of the plant Cannabis sativa. Surveys suggest that medicinal cannabis is popular amongst people diagnosed with cancer. CBD is one of the key constituents of cannabis, and does not have the potentially intoxicating effects that tetrahydrocannabinol (THC), the other key phytocannabinoid has. Research indicates the CBD may have potential for the treatment of cancer, including the symptoms and signs associated with cancer and its treatment. Preclinical research suggests CBD may address many of the pathways involved in the pathogenesis of cancers. Preclinical and clinical research also suggests some evidence of efficacy, alone or in some cases in conjunction with tetrahydrocannabinol (THC, the other key phytocannabinoid in cannabis), in treating cancer-associated pain, anxiety and depression, sleep problems, nausea and vomiting, and oral mucositis that are associated with cancer and/or its treatment.
연구에 따르면 CBD는 화학요법제 및 방사선요법을 통한 정통치료를 강화하고 신경과 장기손상을 예방할 수 있습니다.
CBD는 암관리에 대한 통합적 접근방식의 일부로서 가능성을 보여줍니다.
Studies also suggest that CBD may enhance orthodox treatments with chemotherapeutic agents and radiation therapy and protect against neural and organ damage. CBD shows promise as part of an integrative approach to the management of cancer.
Abstract
대마초 사티바(Cannabis sativa) 식물은 수천년 동안 의학적으로 사용되어 왔습니다.
여기에는 치료 효과를 담당하는 것으로 생각되는 540개 이상의 대사산물이 있습니다.
주요 식물성 칸나비노이드 중 2가지는 칸나비디올(CBD)과 테트라히드로칸나비놀(THC)입니다.
THC와 달리 CBD에는 잠재적으로 중독효과가 없습니다.
전임상 및 임상 연구에 따르면 CBD에는 광범위한 치료효과가 있으며 그 중 다수는 암 관리와 관련이 있습니다.
이 글에서 우리는 암에서 CBD의 잠재적 작용 메커니즘 중 일부와 치료와 관련된 부작용 등 암의 통합관리에 대한 효능의 증거를 탐구하고 정통 암치료와의 통합 가능성을 보여줍니다.
The plant Cannabis sativa has been in use medicinally for several thousand years. It has over 540 metabolites thought to be responsible for its therapeutic effects. Two of the key phytocannabinoids are cannabidiol (CBD) and tetrahydrocannabinol (THC). Unlike THC, CBD does not have potentially intoxicating effects. Preclinical and clinical research indicates that CBD has a wide range of therapeutic effects, and many of them are relevant to the management of cancer. In this article, we explore some of the potential mechanisms of action of CBD in cancer, and evidence of its efficacy in the integrative management of cancer including the side effects associated with its treatment, demonstrating its potential for integration with orthodox cancer care.
Keywords: cannabidiol, cannabis, endocannabinoid system, cancer, tumours
#칸나비디올 #대마초 #체내칸나비노이드시스템 #암 #종양
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1. Introduction
조사데이터에 따르면 암 환자들은 대마초를 약용으로 사용하고 있습니다.
Fred Hutchinson 암연구센터(시애틀)에서 환자 926명 대상으로 한 단면조사에 따르면 66%가 이전에 대마초를 사용한 적이 있었고, 응답자 24%는 작년에 대마초를 사용한 적이 있었고, 21%는 지난 달에 대마초를 사용한 것으로 나타났습니다.
활성사용자 응답자 24%(n = 222) 중 약 75%가 신체적 증상(통증, 메스꺼움, 식욕)에 대마초를 사용했고, 63%는 신경정신과적 증상(스트레스, 질병대처, 우울증/기분개선, 수면)에 대마초 사용, 26%는 대마초가 암치료에 도움이 된다고 믿고 있다고 보고했습니다.
다행히도 증상에 관계없이 약 51%는 대마초가 '주요 이점'이 있다고 판단했고 39%는 '보통 혜택'이 있다고 판단했습니다[1].
5년 이내에 스스로 유방암 진단받은 Breastcancer.org 및 Healthline.com 커뮤니티의 미국기반 회원 612명을 대상으로 한 익명의 온라인 설문조사에 따르면 42%가 증상완화(통증(78%) 포함)를 위해 대마초를 사용한 것으로 나타났습니다.
불면증(70%), 불안(57%), 스트레스(51%), 메스꺼움/구토(46%))와 대마초가 암 자체를 치료할 수 있다는 믿음이 46%였습니다.
대마초를 사용하는 사람들 중 79%가 치료(전신요법, 방사선, 수술) 중에 대마초를 사용했습니다[2].
Survey data indicates that cancer sufferers are using cannabis medicinally. A cross-sectional survey in 926 patients at the Fred Hutchinson Cancer Research Centre (Seattle) found that 66% had used cannabis previously, with 24% of respondents having used cannabis in the past year and 21% in the past month. Of the 24% (n = 222) of respondents who were active users, around 75% used cannabis for physical symptoms (pain, nausea, appetite), 63% for neuropsychiatric symptoms (stress, coping with illness, depression/improve mood, sleep), and 26% reported they believed cannabis was helping to treat their cancer. Encouragingly, regardless of symptom, approximately 51% judged cannabis to be of ‘major benefit’ and 39% of ‘moderate benefit’ [1]. An anonymous online survey of 612 US-based members of the Breastcancer.org and Healthline.com communities with a self-reported diagnosis of breast cancer within 5 years found that 42% used cannabis for relief of symptoms (including pain (78%), insomnia (70%), anxiety (57%), stress (51%) and nausea/vomiting (46%)) with 46% of the belief that cannabis can treat the cancer itself. Of those using cannabis, 79% had used it during treatment (systemic therapies, radiation, surgery) [2].
Cannabis sativa L. 식물에는 수백 개의 2차 대사산물이 있으며 칸나비디올(CBD)은 주요 식물성 칸나비노이드 중 하나입니다.
이 논문에서는 관련 작용 메커니즘, 암 치료효능 증거, 암 및/또는 치료와 관련된 증상 등 CBD가 암의 통합관리에 유용할 수 있다는 증거가 무엇인지 탐구할 것입니다.
CBD가 정통 암치료를 향상시킬 수 있다는 증거, Seltzer와 동료 [3]; Mangal과 동료 [4]; 그리고 Moreno와 동료들[5] 등, 독자의 관심을 끌 수 있는 몇 가지 좋은 리뷰 논문이 있습니다.
특히 Seltzer와 동료 논문[3]은 다양한 형태의 암에서 CBD의 작용 메커니즘에 대한 훌륭하고 심층적 요약을 제공하며 CBD가 효과적인 항암제라는 주장을 뒷받침하는 전임상 연구의 광범위함을 보여줍니다.
The plant Cannabis sativa L. has several hundred secondary metabolites and cannabidiol (CBD) is one of the key phytocannabinoids. In this paper, I will explore what evidence exists that CBD may be useful in the integrative management of cancer, including some of its relevant mechanisms of action, evidence of efficacy in the treatment of cancer, and symptoms associated with cancer and/or its treatment and evidence that CBD may enhance orthodox cancer treatments. Note that there are several good review papers which I would draw readers’ attention to, including Seltzer and colleagues [3]; Mangal and colleagues [4]; and Moreno and colleagues [5]. In particular, Seltzer and colleagues’ paper [3] provides an excellent and in-depth summary of mechanisms of action of CBD in various forms of cancer, illustrating the extensiveness of the preclinical research that supports the contention that CBD is an efficacious anti-cancer agent.
그러나 CBD와 암에 대한 과학적 증거를 조사하기 전, Cannabis sativa 식물과 체내칸나비노이드 시스템에 대한 약간의 기본사항을 이해하는 것이 중요합니다.
However, before delving into the scientific evidence on CBD and cancer, it is important to understand a bit of the basics, about the plant Cannabis sativa and our endocannabinoid system.
2. What Is Cannabis and Cannabidiol?
대마초 사티바(Cannabis sativa) 식물은 중국, 일본, 인도, 이집트 등 다양한 문화권에서 수천 년 동안 약용으로 사용되어 왔지만, 미국, 영국 및 유럽 일부 같은 서구국가에서는 훨씬 나중에 특히 19세기에 약용으로 사용되기 시작했습니다[6,7,8,9,10,11].
The plant Cannabis sativa has been used medicinally for thousands of years in many cultures including Chinese, Japanese, Indian, and Egyptian, whilst its medicinal use in western countries such as the US, England, and parts of Europe began to occur much later, particularly in the 19th century [6,7,8,9,10,11].
2.1. Constituents of Cannabis 대마초의 성분
대마초 식물에는 540개 이상의 2차 대사산물이 있으며, 그 중 120개 이상의 식물성 칸나비노이드가 있으며 11개 클래스로 나뉩니다[7,12,13].
테트라히드로칸나비놀(THC)과 칸나비디올(CBD)은 식물성칸나비노이드 중에서 가장 잘 연구된 2가지입니다.
또한 페놀, 스테로이드, 다당류, 쿠마린, 배당체, 플라보노이드, 알코올, 기타 식물영양소와 함께 200개 이상의 테르펜이 대마초에서 분리되었으며 이들은 자체 치료 효과를 갖고 있습니다[13,14].
소위 '동반효과'는 식물의 다양한 구성요소 간 협력효과를 말하며, 이에 따라 다른 구성요소의 치료효과가 주요 식물성 칸나비노이드(예: THC, CBD)의 전반적 치료 효과에 기여할 수 있습니다.
There are over 540 secondary metabolites in the cannabis plant, of which there are over 120 phytocannabinoids, divided into 11 classes [7,12,13]. Tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD) are the two most well-researched of the phytocannabinoids. In addition, over 200 terpenes have been isolated from cannabis, along with phenols, steroids, polysaccharides, coumarins, glycosides, flavonoids, alcohols, and other plant nutrients, and these have their own therapeutic actions [13,14]. The so-called ‘entourage effect’ refers to the cooperative effect between the various constituents of the plant, whereby the therapeutic effect of the other constituents may contribute to the overall therapeutic effect of the main phytocannabinoids (i.e., THC, CBD).
나는 록 밴드의 비유를 사용하는 것을 좋아하는데, 무대 위의 록스타는 THC와 CBD이고, 나머지 밴드멤버는 다른 식물성 칸나비노이드와 테르펜이며, '로디스'는 폴리페놀과 같은 기타 식물 영양소입니다 - 밴드나 로드리 없이는 공연이 불가능!
I like to use the analogy of a rock band, with the rockstars on stage being THC and CBD, the rest of the band members the other phytocannabinoids and terpenes, and the ‘roadies’ being other plant nutrients like polyphenols and so on—there’s no show without the band or the roadies.
2.2. Cultivars of Cannabis
There are several hundred different ‘strains’ or cultivated varieties (‘cultivars’) of cannabis, and their chemical profiles will differ. That is, the relative amounts of key phytocannnabinoids, terpenes, and other plant nutrients will be different in different cultivars of cannabis. And so, the therapeutic actions of different cultivars can also differ.
대마초에는 수백 가지의 다양한 '계통' 또는 재배 품종('품종')이 있으며 화학적 프로필도 다릅니다.
즉, 주요 식물성 칸나비노이드, 테르펜 및 기타 식물 영양소의 상대적 양은 대마초 품종에 따라 다릅니다.
따라서 품종에 따라 치료 효과도 다를 수 있습니다.
2.3. 대마초와 칸나비디올 제품 Cannabis and Cannabidiol Products
약용 대마초 제품에는 말린 꽃(훈제하거나 베이핑 가능) 및 사설 형태가 포함됩니다:
Medicinal cannabis products include dried flower (which can be smoked or vaped) and proprietary forms:
(1) 대마초 기반 액체 추출물, 예: 나비시몰(THC와 CBD의 비율이 약 1:1);
cannabis-based liquid extracts, e.g., nabiximols (approximately 1:1 ratio of THC and CBD);
(2) 식물성 칸나비노이드 식물: 오일, 캡슐 오일, 알약, 설하 또는 비강 스프레이, 좌약, 경피 패치, 기화용 E-액체 및 국소 연고로 제조된 고밀도 대마초 추출물;
phytocannabinoid botanicals: dense cannabis extracts manufactured as oils, oils in capsules, pills, sublingual or intranasal sprays, suppositories, transdermal patches, E-Liquids for vaporization, and topical ointments; and
(3) 단일분자 약물: 합성 또는 반합성 처방약(예: FDA 승인받은 nabilone, dronabinol) [15].
single molecule drugs: synthetic or semi-synthetic prescription drugs (e.g., nabilone, dronabinol, which are FDA-approved) [15].
소비자문헌에는 대마초 및 CBD 제품과 관련하여 전체스펙트럼 및 광범위스펙트럼이라는 용어가 자주 사용됩니다: 전체 스펙트럼은 식물에서 자연적으로 발견되는 모든 식물성 칸나비노이드, 테르펜 및 기타 식물 영양소의 존재를 나타내며, 최종 제품 및 광범위한 스펙트럼은 식물에서 자연적으로 발견되지만 전부는 아니지만 많은 식물성 칸나비노이드 및 테르펜이 존재함을 나타냅니다.
일반적으로 광범위한 CBD 제품에는 THC가 제거됩니다[16].
Note that in the consumer literature, the terms full-spectrum and broad-spectrum are often used in relation to cannabis and CBD products: full-spectrum denotes the presence of all the phytocannabinoids, terpenes, and other plant nutrients naturally found in the plant in the final product, and broad-spectrum denotes the presence of many of the phytocannabinoids and terpenes naturally found in the plant but not all of them. Typically, a broad-spectrum CBD product will have the THC removed [16].
꽃 및 대마초 오일 제품은 주요 식물성 칸나비노이드인 THC 및 CBD의 상대적 양뿐만 아니라 테르펜 및 소수 식물성 칸나비노이드(자체 치료작용이 있음)의 유형 및 상대적 양 측면에서 다릅니다.
Flower and cannabis oil products differ in terms of their relative amounts of the key phytocannabinoids, THC and CBD, as well as the types and relative amounts of terpenes and minor phytocannabinoids (which have their own therapeutic actions) [14].
시중에서 판매되는 CBD제품을 고려하면 제품이 매우 다양하다는 것이 분명합니다.
전체 식물(전체 스펙트럼, 광범위) CBD 제품은 존재하는 CBD 및 기타 식물성 칸나비노이드의 양(농도, 백분율)뿐만 아니라 존재하는 테르펜 및 기타 식물 영양소의 유형 및 상대적 양 측면에서 다릅니다.
CBD가 우세한 제품은 일반적으로 THC 함량이 매우 낮습니다.
CBD 오일이 헴프식물에서 추출된 경우(헴프는 단순히 매우 적은 양의 THC를 갖도록 사육된 대마초 품종임), 미국에서 생산되면 THC가 0.3% 미만(THC의 법적 상한선)을 함유하게 됩니다. ).
주목해야 할 중요한 점은 전체 식물 제품이 CBD 분리와 다르게 작용할 가능성이 있다는 것입니다.
If we consider CBD products available on the market, it is clear that they vary considerably. Whole plant (full-spectrum, broad-spectrum) CBD products will differ in terms of amount (concentration, percentage) of CBD and other phytocannabinoids present, as well as the types and relative amounts of terpenes and other plant nutrients present. CBD-predominant products typically have very low amounts of THC. If the CBD oil has been derived from a hemp plant (hemp is simply a cannabis cultivar bred to have a very low amount of THC), then it will contain less than 0.3% THC if produced in the US (the upper legal limit of THC). An important point to note is that whole plant products are likely to work differently to CBD isolate.
2.4. Differences between THC and CBD
THC is responsible for the potentially intoxicating effects associated with cannabis (the potential for causing intoxication, i.e., the euphoria or ‘high’ associated with cannabis, is dose-dependent), but unlike THC, CBD is not potentially intoxicating and not associated with the typical symptoms associated with cannabis intoxication [13,17], making it perhaps more attractive as a treatment option. Both THC and CBD have many therapeutic actions in common, but their mechanisms of action differ [9]. THC is a partial agonist of the CB1 and CB2 receptors, similar to AEA [18]. However, CBD has a low affinity to the cannabinoid receptors, and is believed to exert its actions predominantly via activating the ECS indirectly, as well as interacting with other targets or receptors [19,20,21,22]
THC는 대마초와 관련된 잠재적 중독효과를 담당합니다(중독을 유발할 가능성, 즉 대마초와 관련된 행복감 또는 'high'는 용량에 따라 다름).
그러나 THC와 달리 CBD는 잠재적으로 중독되지 않으며 중독과 관련없습니다.
대마초 중독과 관련된 전형적 증상[13,17]으로 인해 치료 옵션으로 더 매력적일 수 있습니다.
THC와 CBD 모두 많은 치료작용을 공통적으로 갖고 있지만 작용 메커니즘은 다릅니다[9].
THC는 AEA와 유사한 CB1 및 CB2 수용체의 부분 작용제입니다.
그러나 CBD는 칸나비노이드 수용체에 대한 친화성이 낮으며 주로 ECS를 간접적으로 활성화하고 다른 표적 또는 수용체와 상호작용하여 그 작용을 발휘하는 것으로 여겨집니다 [19,20,21,22]
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2.5. CBD의 치료작용 Therapeutic Actions of CBD
CBD에는 표 1에 설명된 많은 치료 작용이 있습니다.
이 표에서 우리는 이 식물성 칸나비노이드의 치료 작용이 얼마나 광범위한지 확인하고 이미 CBD와 암의 잠재적 관련성, 병리학 및 관련 징후/증상을 확인하기 시작했습니다.
암과 그 정통 치료법. 암과 관련된 CBD의 조치에 대해서는 곧 더 자세히 논의하겠습니다.
CBD has many therapeutic actions, set out in Table 1. From this table, we see how broad the therapeutic actions of this phytocannabinoid are, and we already start to see the potential relevance of CBD to cancer, its pathomechanisms, and signs/symptoms associated with cancer and its orthodox treatment. I will discuss CBD’s actions in relation to cancer in more detail shortly.
Table 1
Therapeutic Actions of CBD (adapted from [9]).
진통제
메스꺼움 방지
항구토제
불안 완화제
항우울제
항정신병약물
항경련제/항간질제
항천식제
면역 조절
항산화제
항염증
항생제, 항균제
신경보호
항암 및 항종양
[17,18,23,24,25,26,27]
이제 CBD에 대해 조금 이해했으므로 체내칸나비노이드 시스템( #ECS )을 살펴보겠습니다.
많은 측면에서와 마찬가지로, 대마초가 치료 적용분야에서 그토록 광범위할 수 있는 이유는 대마초 성분이 상호작용하는 '기성 시스템 ready-made system’이 존재하기 때문입니다.
그런 다음 암에서 ECS에 어떤 일이 일어나는지, 그리고 CBD가 어떻게 도움이 될 수 있는지 살펴보겠습니다.
Now that we understand a little about CBD, let’s look at our endocannabinoid system (ECS). As in many respects, the reason that cannabis may be so broad in its therapeutic applications is due to the presence of this ‘ready-made system’ that the constituents of cannabis interact with. I will then look at what happens to our ECS in cancer, and how CBD may be able to assist.
3. Our Endocannabinoid System
3.1. Role of the Endocannabinoid System
ECS는 신체의 대부분 시스템의 항상성을 담당하는 가장 중요한 신경조절시스템 중 하나입니다.
ECS는 다음을 조절합니다:
면역체계(선천적, 적응적);
염증;
통증/진통;
스트레스 반응, 감정/기분, 인지기능, 기억 및 기억소멸;
잠;
위장(GI) 관 항상성(음식섭취 및 포만감, 위장보호, 메스꺼움 및 구토, 위 분비, 내장감각, GI 운동성, 이온수송, 장염증 및 장내세포 증식 포함);
에너지 항상성 및 지질 및 포도당대사 조절;
발생학적 발달;
세포의 삶과 죽음의 주기, 암세포 통제, 세포보호;
신경전달물질, 신경보호, 신경가소성 및 기타 여러 가지 [9,15,20,28,29,30,31,32,33].
The ECS is one of the most important neuroregulatory systems we have, responsible for the homeostasis of most systems in the body. The ECS modulates the following: the immune system (innate, adaptive); inflammation; pain/analgesia; our stress response, emotions/moods, cognitive function, memory and memory extinction; sleep; gastrointestinal (GI) tract homeostasis (including regulation of food intake and satiation, gastroprotection, nausea and emesis, gastric secretion, visceral sensation, GI motility, ion transport, intestinal inflammation and cell proliferation in the gut); energy homeostasis and regulation of lipid and glucose metabolism; embryological development; the cycle of cell life and death, cancer cell control, cyto-protection; neurotransmitters, neuroprotection, neural plasticity, and many others [9,15,20,28,29,30,31,32,33].
3.2. 체내칸나비노이드 시스템의 구성요소
Components of the Endocannabinoid System
1990년대에 발견된 단순한 수준에서 체내칸나비노이드 시스템(ECS)에는 3가지 주요 구성요소가 있습니다:
(1) 지질 유래 체내칸나비노이드(2가지 주요 성분은 N-아라키도닐에탄올아민 또는 아난다미드(약칭 AEA) 및 2-아라키도닐글리세롤입니다. (2-AG)), 그러나 다른 것들도 있음), 이를 합성하고 분해하는 효소(지방산 아미드 가수분해효소(FAAH)와 모노아실글리세롤 리파제(MAGL)는 각각 AEA와 2-AG를 분해하는 2가지 주요 효소임)와 다양한 수송체 시스템 및
(2) 칸나비노이드 수용체(CB1 및 CB2 수용체)[15].
Discovered in the 1990′s, at a simplistic level there are three key components of the endocannabinoid system (ECS): (1) lipid-derived endocannabinoids (the two main ones are N-arachidonylethanolamine or anandamide (abbreviated AEA] and 2-arachidonylglycerol (2-AG)), but there are others), the enzymes that synthesise and degrade them (fatty acid amide hydrolase (FAAH] and mono acyl glycerol lipase (MAGL) being two main ones degrading AEA and 2-AG respectively) plus various transporter systems, and (2) cannabinoid receptors (CB1 and CB2 receptors) [15].
그러나 이는 훨씬 더 복잡하며, '확장 ECS'를 구성하는 더 많은 구성요소가 있습니다[9].
첫째, G-단백질 수용체(GPR55, GPR18 및 GPR119), 일시적 수용체 잠재적 바닐로이드[TRPV] 이온 채널(TRPV1 및 2) 및 퍼옥시좀 증식 인자, 활성화된 수용체(PPARα 및 PPARϒ)[5,10,34] 등, 칸나비노이드(체내칸나비노이드 및/또는 식물성 칸나비노이드)가 상호작용하는 다른 수용체가 있습니다.
However, it is much more complex and what we have are many more components that make up an ‘extended ECS’ [9]. Firstly, there are other receptors that cannabinoids (endocannabinoids and/or phytocannabinoids) interact with, including G-Protein Receptors (GPR55, GPR18, and GPR119), transient receptor potential vanilloid [TRPV] ion channels (TRPV1 and 2), and peroxisome proliferator activated receptors (PPARα and PPARϒ) [5,10,34].
다른 체내칸나비노이드 유사물질(예: N-팔미토일에탄올아미드[PEA], 올레오일에탄올아미드[OEA] 및 올레아미드)이 있습니다.
또한 최근 발견된 헤모프레신 유래 펩타이드(CB1 수용체의 역작동제), 생리학적 항상성을 조절하는 새로운 지질 화합물(리폭신 및 레졸빈), 도코사헥사노산(DHA) 및 에이코사펜탄산(EPA)에서 유래한 n-3 체내카나비노이드 에폭사이드도 있습니다)(de Melo Reis 등, 2021).
There are other endocannabinoid-like substances (e.g., N-palmitoylethanolamide [PEA], oleoylethanolamide [OEA] and oleamide). There are also more recently discovered hemopressin-derived peptides (inverse agonists of CB1 receptors), novel lipid compounds (lipoxins and resolvins) that also regulate physiological allostasis, and n-3 endocannabinoid epoxides originating from docosahexanoic acid (DHA) and eicosapentanoic acid (EPA) (de Melo Reis et al., 2021).
오메가(n-3 및 n-6) 지방산 등 칸나비 유사 화합물은 ECS를 통해 신호를 보낼 수 있습니다(Frietas 등, 2017); 실제로 AEA와 2-AG는 둘 다 아라키돈산(n-6 PUFA)에서 파생되며 체내칸나비노이드의 수준과 그 활성은 우리 식단에서 n-6 및 n-3 고도불포화지방산의 비율에 의해 영향을 받습니다. .
Cannabimimetic compounds including omega (n-3 and n-6) fatty acids can signal through the ECS (Frietas et al., 2017); indeed, both AEA and 2-AG are derived from arachidonic acid (from n-6 PUFAs) and levels of the endocannabinoids and their activity are influenced by the ratio of n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acids in our diet [35].
체내칸나비노이드는 실제로 체내칸나비노이드 유사 매개체와 공유될 수 있는 여러 생합성 및 분해 경로와 효소를 가지고 있습니다.
AEA와 2-AGA의 분해는 아라키돈산과 여러 다른 생체활성 신호분자를 생성합니다[36,37,38,39].
'엔도칸나비노이드돔endocannabinoidome’이라는 용어는 체내칸나비노이드, 체내칸나비노이드 유사 매개체, 많은 수용체 및 대사효소를 설명하기 위해 만들어졌습니다[36].
ECS 및 항상성 조절에 대한 좋은 설명인, de Melo Reis 등 [35] 및 Di Marzo 및 Piscitelli [36]등을 참조하세요.
The endocannabinoids actually have several biosynthetic and degrading pathways and enzymes which may be shared with endocannabinoid-like mediators; degradation of AEA and 2-AGA leads to arachidonic acid plus several other bioactive signalling molecules [36,37,38,39]. The term ‘endocannabinoidome’ was coined to describe the endocannabinoids, endocannabinoid-like mediators, and the many receptors and metabolic enzymes [36]. See de Melo Reis et al. [35] and Di Marzo and Piscitelli [36] for good descriptions of the ECS and regulation of homeostasis.
3.3. Where Are the CB1 Receptors and CB2 Receptors Located?
CB1 수용체와 CB2 수용체는 어디에 있습니까?
CB1 수용체는 중추신경계(뇌, 척수)에 풍부하지만 많은 조직과 기관에서도 말초적으로 발견됩니다(뇌보다 발현 수준이 낮지만). CB1, CB1A 및 CB1B[41,42]와 같은 여러 이소형이 발견되었습니다.CB1 receptors are abundant in the central nervous system (brain, spinal cord) but are also found peripherally in many tissues and organs (though at a lower level of expression than in the brain) [40]. Several isoforms have been found: CB1, CB1A, and CB1B [41,42].
CB1 수용체는 기분/감정, 인지 과정 및 운동과 관련된 뇌 영역에 고농도로 발견됩니다[10]. 또 다른 흥미로운 사실은 CB1 수용체가 뮤오피오이드 수용체보다 뇌에서 10배 더 자주 나타나고, 이들과 함께 위치하여 아편유사제의 통증 완화 효과를 증가시킬 수 있다는 것입니다[43,44]. CB1 수용체는 특히 GABA성, 글루타메이트성 및 도파민성 전달에서 신경 억제와 흥분 사이의 섬세한 균형을 유지합니다[45]. CB1 수용체는 미토콘드리아의 외막에도 풍부합니다[46].
CB1 receptors are found in high concentrations in areas of the brain associated with mood/emotions and cognitive processes as well as movement [10]. Another interesting fact is that CB1 receptors appear ten times more frequently in the brain then mu-opioid receptors, and can co-localise with them to augment the pain-relieving effects of opioids [43,44]. CB1 receptors maintain the delicate balance between neuronal inhibition and excitation, in particular in GABAergic, glutamatergic, and dopaminergic transmission [45]. CB1 receptors are also abundant on the outer membranes of mitochondria [46].
CB2 수용체는 면역계의 세포, 조직 및 기관에 특히 풍부하며, 뇌(염증 상태에서 유도성이 높은 곳)를 포함한 신체의 다른 많은 부분에서도 발견됩니다[9,47].
CB2 수용체는 면역 및 염증 시스템의 칸나비노이드 조절의 핵심 매개체입니다[15].
일반적으로 CB2 수용체 활성화는 일반적으로 면역억제효과를 중재하여 자가면역 염증 반응을 약화시켜 조직 손상을 제한합니다[48].
또한 간, 비장, 뉴런 및 뇌 피질에서 CB2 이소형인 CB2A가 확인되었습니다[49].
신체 내 CB1 및 CB2 수용체의 위치는 표 2를 참조하십시오.
CB2 receptors are particularly abundant in the cells and tissues and organs of the immune system, are also found in many other parts of the body including the brain (where they are highly inducible under conditions of inflammation) [9,47]. CB2 receptors are key mediators of cannabinoid regulation of the immune and inflammatory systems [15], where in general, CB2 receptor activation usually mediates immunosuppressive effects, attenuating the autoimmune inflammatory response, and thereby limiting tissue injury [48]. In addition, a CB2 isoform has been identified, CB2A, in the liver, spleen, neurons, and brain cortex [49]. See Table 2 for locations of CB1 and CB2 receptors in the body.
Table 2
Location of CB1 and CB2 Receptors (adapted from [9]).
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CB1 Receptors
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CB2 Receptors
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Abundant in the Central Nervous System: Brain nerves/neurons in particular; also present in cerebral blood vessels; also to some extent in microglia, astrocytes; spinal cord
Also present in:
Peripheral Nervous System: sympathetic nerve terminals, trigeminal ganglion, dorsal root ganglion, dermic endings of primary sensory neurons; neurons of parasympathetic nervous system
Blood, Tissues, Immune Cells: adipose tissue (white, brown), connective tissue, fascia, fibroblasts, skeletal muscle, bone (osteoclasts, osteoblasts); smooth muscle (vascular and visceral); blood vessels, vascular endothelial cells, blood (leukocytes), vascular smooth muscle cells; immune cells including macrophages, mast cells
Organs & Glands: skin, GI tract, eye, liver, heart, kidney, bladder, adrenal gland, spleen, tonsils. lung, endocrine glands (e.g., thyroid, adrenals, pituitary gland), exocrine glands, reproductive organs: male (testes) and female (uterus, ovaries), placenta
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Highly Concentrated in Cells/Tissues/Organs of Immune System: Monocytes, macrophages, CD4+ and CD8+ T Cells, B-cells, NK cells, neutrophils, mast cells; spleen, tonsils, thymus
Also present in:
CNS (present in lower levels in CNS): cell bodies and dendrites of central neurons; cortex, brainstem, cerebellum, striatum, hippocampus, amygdala, retina, neuronal, glial (astrocytes, microglia) and endothelial cells of brain;
Spinal Cord and Dorsal Root Ganglia
Blood, Tissues, Cells: various human tumours, adipocytes, leucocytes, bone marrow; bone (osteoclasts, osteoblasts, osteocytes), muscle cells, human vascular smooth muscle, endothelial cells
Organs: skin, GI tract, liver, heart, pancreas, spleen, lung, kidneys, bladder, reproductive organs & cells (e.g., ovary); placenta
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3.4. How Does the Endocannabinoid System Work?
체내칸나비노이드 시스템은 어떻게 작동합니까?
AEA는 CB1 및 CB2 수용체에서 부분 작용제인 반면, 2-AG는 완전 작용제입니다[40,45]. CB1 및 CB2 수용체는 G-단백질 결합 수용체이며, 활성화되면 빠른 경로(예: Ca2+ 및 K+ 전류) 및/또는 느린 경로(예: 순환 AMP-단백질 키나제 A 및 기타)를 통해 신호가 활성화됩니다[35]. 단순한 수준에서 보면, 신경계에서 ECS는 역행 신호 시스템으로 기능하여 신경 전달 물질의 방출과 전달을 감소시킵니다.
신경계에서 엔도카나비노이드는 증가된 세포내 칼슘 농도 및/또는 활성화된 G 결합 수용체에 반응하여 시냅스 후 뉴런의 원형질막 인지질로부터 요구에 따라 합성됩니다[10,83]. 합성이 시작되면 엔도카나비노이드는 시냅스 후 영역에서 시냅스 전 영역까지 시냅스 공간을 가로질러 역행 방식으로 이동하여 시냅스 전 뉴런의 칸나비노이드 수용체와 결합하여 신경 흥분을 억제하고 탈분극으로 인한 신경 전달 물질 방출을 억제합니다. [10]. 하류에서 일어나는 일은 신경전달물질이 흥분성(예: 글루타메이트)인지 억제성(예: Υ-아미노부티르산, GABA)인지에 따라 달라집니다[10,40]. 그런 다음 엔도카나비노이드는 각각의 효소 경로에 의해 분해됩니다[39].
AEA is a partial agonist at CB1 and CB2 receptors, whilst 2-AG is a full agonist [40,45]. CB1 and CB2 receptors are G-protein-coupled receptors, and when activated signal through fast pathways (i.e., Ca2+ and K+ currents) and/or slow pathways (e.g., cyclic AMP-protein kinase A and others) [35]. At a simplistic level, in the nervous system the ECS functions as a retrograde signalling system, decreasing the release and transmission of neurotransmitters.
In the nervous system, endocannabinoids are synthesised on demand from plasma membrane phospholipids in the post-synaptic neuron in response to increased intracellular calcium concentration and/or activated G-coupled receptors [10,83]. When synthesis is triggered, the endocannabinoids move in a retrograde fashion across the synaptic space, from post-synaptic to the presynaptic region, binding with cannabinoid receptors on the presynaptic neuron, and leading to suppression of neuronal excitation and inhibition of depolarisation-induced neurotransmitter release [10]. What happens downstream depends on whether the neurotransmitter is excitatory (e.g., glutamate) or inhibitory (e.g., Υ-aminobutyric acid, GABA) [10,40]. The endocannabinoids are then degraded by their respective enzymatic pathways [39].
CB1 및 CB2 수용체는 다음을 포함하는 다양한 세포내 신호 전달 경로를 활성화할 수 있습니다(세포 유형에 따라 다름): 단백질 키나제 A, 단백질 키나제 C, Raf-1, JNK, 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK), p38 MAPK, 세포외 신호- 조절된 키나제(ERK 1, 2), c-fos, c-jun, 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)/단백질 키나제 B(Akt) 경로, 포유류 라파마이신 표적(mTOR) 등[83,84,85]. 리간드와 세포하 환경에 따라 최종 결과는 세포 생존 촉진 또는 세포 사멸이 될 수 있습니다[83].
CB1 and CB2 receptors can activate many different intracellular signal transduction pathways, including (depending on cell type): protein kinase A, protein kinase C, Raf-1, JNK, mitogen-activated protein kinases (MAPK), p38 MAPKs, extracellular signal-regulated kinase (ERK 1, 2), c-fos, c-jun, phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (Akt) pathways, mammalian target of rapamycin (mTOR) and more [83,84,85]. Depending on the ligand and subcellular environment, the eventual outcome could be promotion of cell survival or cell death [83].
이는 간단한 설명이지만, 물론 엔도카나비노이드가 결합할 수 있는 다른 수용체의 존재와 엔도카나비노이드 유사 물질의 존재를 고려하면 훨씬 더 복잡합니다. 또한 2-AG의 분해는 생체 활성 신호 분자를 생성하며 그 중 일부는 반대 효과를 갖습니다 [37,86]. ECS에 대한 심층 탐구는 de Melo Reis 및 동료 [35]를 참조하세요.
이제 ECS에 대해 어느 정도 이해했으므로 이제 Cannabis sativa 허브와 이것이 확장 ECS의 구성 요소와 상호 작용하는 방식을 살펴보겠습니다.
That is the simple explanation, but of course it is much more complex than that given the existence of other receptors that the endocannabinoids can bind with and the existence of endocannabinoid-like substances. In addition, degradation of 2-AG also produces bioactive signalling molecules, some of which have opposing effects [37,86]. For an in-depth exploration of the ECS, see de Melo Reis and colleagues [35].
Now that we understand something of the ECS, we will now look at the herb Cannabis sativa and how it interacts with the components of our extended ECS.
4. The Endocannabinoid System in Cancer
암의 체내칸나비노이드 시스템
칸나비노이드 수용체는 정상세포는 물론 암세포에서도 널리 발현됩니다[5].
연구에 따르면 ECS 기능장애는 암(Moreno 등, 2020)과 암 및 그 치료와 관련된 징후 및 증상(예: 불안, 우울증, 수면부족[9] 등)을 포함한 많은 질병의 병리 메커니즘의 일부인 것으로 나타났습니다.
Cannabinoid receptors are widely expressed on cancer cells as well as normal cells [5]. Research indicates that ECS dysfunction is part of the pathomechanism of many diseases, including cancer (Moreno et al., 2020) and those signs and symptoms associated with cancer and its treatment, such as anxiety, depression, poor sleep [9], and so on.
칸나비노이드 수용체 자극은 일부 종양 하위 유형에서는 보호효과가 있고 다른 하위 유형에서는 불리한 효과와 함께 다양한 결과를 초래할 수 있습니다[5].
확장된 ECS의 칸나비노이드 수용체 및 기타 수용체 구성원은 다양한 종양에서 과발현되거나 과소발현되는 것으로 밝혀졌습니다[4,5].
예를 들어, TRPV1은 다형성 교모세포종에서는 과소발현되지만 폐 선암종에서는 과발현됩니다.
CNR1(CB1 수용체를 코딩하는 유전자)은 폐선암종, 갑상선암종, 유방 침윤성 암종 및 자궁체 자궁내막 암종에서 과소발현되고 담관암종에서는 과발현됩니다.
CB2 수용체는 HR+ 유방암 및 신경교종에서 과발현됩니다[5,87,88].
CB1 및 CB2 수용체의 과발현은 4기 대장암에서 나쁜 예후와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌습니다[89,90].
Cannabinoid receptor stimulation can lead to different outcomes, with protective effects in some tumour subtypes and unfavourable effects in others [5]. Cannabinoid receptors and other receptor members of the extended ECS have been found to be over-expressed or under-expressed in various tumours [4,5]. For example, TRPV1 is under-expressed in glioblastoma multiforme but over-expressed in lung adenocarcinoma; CNR1 (gene coding for CB1 receptors) is under-expressed in lung adenocarcinoma, thyroid carcinoma, breast invasive carcinoma, and uterine corpus endometrial carcinoma and over-expressed in cholangiocarcinoma; CB2 receptors are overexpressed in HR+ breast cancer and gliomas [5,87,88]. Overexpression of CB1 and CB2 receptors was found to be correlated with poor prognosis in stage 4 colorectal cancer [89,90].
Moreno와 동료들은 칸나비노이드 수용체의 발현 및 활성화 변화와 다른 수용체와 기능적 이종체를 형성하는 능력이 세포의 종양 형성 가능성과 신호전달 특성을 변경한다고 설명합니다.
예를 들어, 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)는 유방암 세포에서 CB2 수용체와 이종 복합체를 형성하며, 이러한 복합체의 발현은 나쁜 예후와 상관관계가 있습니다[91].
그러나 이러한 이종 복합체의 파괴는 항종양 반응을 촉진하고 새로운 치료 목표가 될 수 있습니다.
THC는 CB2 수용체에 선택적으로 결합하고, HER2 활성화를 방해하고(동종이량체화를 방해함으로써) HER+ 유방암 세포 생존력을 손상시킴으로써 HER2-CB2 수용체 복합체를 파괴하는 것으로 밝혀졌습니다[91].
다른 연구에서는 대부분의 종양에서 증가하고 암세포의 운명을 조절하는 CB2 수용체와 GPR55가 암세포에서 이종체를 형성하고 이러한 이종체를 표적으로 삼으면 암세포 신호전달을 조절한다는 사실이 밝혀졌습니다(Moreno 등, 2014).
실험에 따르면 이러한 이종체는 독특한 약리학적 및 신호 전달 특성을 가지며 cAMP 및 p-ERK-1/2 경로 수준에서 누화 및 교차 길항작용을 나타냅니다.
추가 실험에서는 이러한 CB2 수용체-GPR55 이종체를 통한 GPR55 조절 CB2 수용체 신호전달에 대한 THC의 길항 효과가 입증되었습니다[92].
Moreno and colleagues [5] explain that changes in expression and activation of cannabinoid receptors and their capacity to form functional heteromers with other receptors alter a cell’s tumorigenic potential and signalling properties. For example, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) forms heteromer complexes with the CB2 receptor in breast cancer cells, and the expression of such complexes correlates with poor prognosis [91]. However, the disruption of these heteromer complexes promotes anti-tumour responses and may represent a new therapeutic target. THC has been found to disrupt HER2–CB2 receptor complexes by selectively binding to CB2 receptors, hampering HER2 activation (by interfering with its homodimerization), and impairing HER+ breast cancer cell viability [91]. Other research has found that CB2 receptors and GPR55, both of which are elevated in most tumours and control cancer cell fate, form heteromers in cancer cells and that targeting these heteromers modulates cancer cell signalling (Moreno et al., 2014). Experiments have shown these heteromers to have unique pharmacological and signalling properties, displaying cross-talk and cross-antagonism at the level of cAMP and p-ERK-1/2 pathways. Further experiments demonstrated an antagonistic effect of THC on GPR55-modulated CB2 receptor signalling via these CB2 receptor-GPR55 heteromers [92].
일부 증거에 따르면 AEA는 증식, 이동, 침습성(시험관내 및 생체내 연구)을 억제하고 혈관신생을 직접적으로 억제할 수 있습니다.
고도로 침습적이고 전이성인 유방암 세포(MDA-MB-231)의 혈관신생 표현형을 사용한 실험에서 AEA 유사체는 이들 세포에 의해 생성된 모든 혈관신생 촉진 인자를 억제하는 것으로 밝혀졌으며 결과적으로 이들 세포는 자극능력을 상실했습니다.
시험관 내에서 내피 세포 증식. 그러나 신경교종에 대한 일부 연구에서는 AEA 수준이 증가하여 전암 활성을 시사하고[94] 대장암에서는 암 상태에 따라 체내칸나비노이드가 CRC 성장을 억제하거나 촉진할 수 있다고 제안합니다[3].
신경교종에서는 AEA 수준의 방향이 일관되지 않았습니다.
일부 연구에서는 비종양조직에 비해 AEA 수준이 더 낮다는 것을 발견했지만, 다른 연구에서는 신경교종과 수막종에서 더 높은 수준을 발견한 반면 2-AG는 다음과 같은 것으로 밝혀졌습니다.
2가지 유형의 뇌암 모두에서 상향조절됩니다[5,95,96,97].
Some evidence suggests AEA can inhibit proliferation, migration, and invasiveness (in vitro and in vivo studies) and directly inhibit angiogenesis. In an experiment using a proangiogenic phenotype of the highly invasive and metastatic breast cancer cells (MDA-MB-231), an AEA analogue was found to inhibit all the pro-angiogenic factors produced by these cells and consequently these cells lost their ability to stimulate endothelial cell proliferation in vitro [93]. However, some research in gliomas suggests that AEA levels are increased, suggesting pro-cancer activity [94] and in colorectal cancer, depending on the state of the cancer, endocannabinoids can either inhibit or promote CRC growth [3]. In gliomas, the direction of AEA levels has not been consistent: some research has found lower levels of AEA compared with non-tumour tissue, but other studies have found higher levels in gliomas and also in meningiomas, whilst 2-AG has been found to be upregulated in both types of brain cancer [5,95,96,97].
Mangal과 동료들은 ECS 역할이 암 유형에 따라 다르다고 설명하고 암이 이질적 질병임을 상기시켜줍니다.
따라서 ECS 변화가 모든 암에서 동일할 것이라고 가정할 수는 없습니다.
또한 ECS가 항상성 시스템이라는 점을 고려할 때 체내칸나비노이드 수치의 증가가 병인의 일부인지 아니면 균형을 다시 맞추려는 신체의 반응인지 의문이 듭니다.
Mangal and colleagues [4] explain that the role of the ECS is specific to the type of cancer and remind us that cancer is a heterogenous disease. Thus, we cannot assume changes in the ECS are going to be the same in all cancers. Also, given that the ECS is a homeostatic system, it begs the question whether raised levels of endocannabinoids is part of the pathogenesis or a response from the body to bring it back into balance?
5. CBD의 항암작용 메커니즘
Anti-Cancer Mechanisms of Action of CBD
암 세포주 연구부터 설치류 암 모델에 이르기까지 다양한 전임상 연구에서 다양한 칸나비노이드(체내칸나비노이드 AEA, 2-AG, 식물성 칸나비노이드 THC, CBD 및 합성 칸나비노이드 수용체 작용제 포함)가 많은 '암의 특징'[98]을 처리하는, 항암 활성을 갖고 있음이 밝혀졌습니다.
Various preclinical studies, from cancer cell line studies to rodent models of cancer, have revealed that various cannabinoids (including endocannabinoids AEA, 2-AG, phytocannabinoids THC, CBD, and synthetic cannabinoid receptor agonists) have anti-cancer activity, addressing many of the ‘hallmarks of cancer’ [98].
칸나비노이드의 세포사멸 촉진, 항증식 작용은 다양한 유형의 암에서 입증되었습니다[3,5,99].
칸나비노이드 작용에는 세포주기정지, 세포사멸유도, 화학주성억제, 암세포 이동, 부착, 혈관신생, 침입 및 전이가 포함됩니다[3,100,101,102,103].
그러나 일반적으로 정상(형질전환되지 않은) 세포의 생존력은 특정 조건에서 칸나비노이드에 의해 영향을 받지 않거나 심지어 선호되는 것으로 보입니다(일부 예외는 있지만).
칸나비노이드 수용체의 자극은 형질전환된 세포와 정상세포에서 서로 다른 신호전달 메커니즘을 활성화하는 것으로 보입니다[98].
Pro-apoptotic, anti-proliferative actions of cannabinoids have been demonstrated in many types of cancers [3,5,99]. Cannabinoid actions include cell cycle arrest, induction of apoptosis, inhibition of chemotaxis, cancer cell migration, adhesion, angiogenesis, invasion, and metastasis [3,100,101,102,103]. Yet, in general, the viability of normal (non-transformed) cells appears to be unaffected or even favoured under certain conditions by cannabinoids (though there are some exceptions); the stimulation of cannabinoid receptors appears to activate different signalling mechanisms in transformed and normal cells [98].
특히 CBD를 고려하면, 문헌은 많은 동물 암모델에서 교모세포종(GBM), 유방암, 폐암, 전립선암 및 대장암, 흑색종 등 다양한 유형의 암의 진행을 억제하는 CBD의 능력이 입증되었음을 나타냅니다.
예를 들어, 흑색종 쥐 모델에서 CBD 치료는 위약에 비해 종양 크기가 크게 감소하고 생존율이 증가하는 것과 관련이 있습니다[105].
Considering CBD specifically, the literature indicates that in many animal cancer models, CBD’s ability to inhibit the progression of different types of cancer has been demonstrated, including in glioblastoma (GBM), breast, lung, prostate and colon cancer, and melanoma [104,105]. For example, in a mice model of melanoma, CBD treatment was associated with a significant reduction in tumour size compared with placebo, and increased survival [105].
It is apparent that CBD affects many tumoral features and molecular pathways [106] and perhaps this is not surprising, given the fact that CBD has many targets. Much of CBD’s anti-tumour activity is via its regulation of reactive oxygen species (ROS), endoplasmic reticulum (ER) stress, and immune modulation (all important in tumorigenesis) [3]. For example, although CBD has potent antioxidant activity, CBD has been found to be cytotoxic to human glioma cells, triggering caspase activation and oxidative stress [107]. CBD exposure to human glioma cells caused an early production of ROS, depletion of intracellular glutathione, and increased activity of glutathione reductase and glutathione peroxidase, but it did not impair primary normal glia. A different sensitivity to the anti-proliferative effect of CBD in glioma cells and non-transformed cells was demonstrated, believed to be associated with a selective ability of CBD to induce ROS production and activate caspase in tumour cells [107]. Similarly, other research has found that exposure of non-malignant brain cells (including human neural stem/progenitor cells and immortalized human foetal astrocytes) to CBD was not linked with induction of apoptosis [98,108]. Other experiments in glioma [109], leukemia (e.g., [110]), and breast cancer cells [103] have also demonstrated that CBD triggers a signalling mechanism that involves the generation of ROS [103].
CBD가 많은 종양 특징과 분자경로에 영향을 미치는 것은 명백하며 [106] CBD에 많은 표적이 있다는 사실을 고려하면 이는 놀라운 일이 아닙니다.
CBD의 항종양 활동의 대부분은 활성 산소종(ROS), 소포체(ER) 스트레스 및 면역조절(모두 종양 형성에 중요)의 조절을 통해 이루어집니다[3].
예를 들어, CBD는 강력한 항산화 활성을 가지고 있지만 CBD는 인간 신경교종 세포에 세포독성이 있어 카스파제 활성화 및 산화 스트레스를 유발하는 것으로 밝혀졌습니다[107].
인간 신경교종 세포에 대한 CBD 노출은 ROS의 조기 생성, 세포 내 글루타티온 고갈, 글루타티온 환원효소 및 글루타티온 퍼옥시다아제의 활성증가를 유발했지만 일차 정상 신경교세포를 손상시키지는 않았습니다.
신경교종 세포와 비형질전환 세포에서 CBD의 항증식 효과에 대한 다른 민감도가 입증되었으며, 이는 종양 세포에서 ROS 생성을 유도하고 카스파제를 활성화하는 CBD의 선택적 능력과 관련이 있는 것으로 여겨집니다[107].
마찬가지로, 다른 연구에서는 비악성 뇌 세포(인간 신경 줄기/전구 세포 및 불멸의 인간 태아 성상교세포 포함)가 CBD에 노출되는 것이 세포사멸 유도와 관련없는 것으로 나타났습니다[98,108].
신경교종[109], 백혈병(예: [110]) 및 유방암 세포[103]에 대한 다른 실험에서도 CBD가 ROS 생성과 관련된 신호 메커니즘을 유발한다는 것이 입증되었습니다[103].
신경교종세포 연구는 CBD 단독으로 또는 다른 약제와 함께 세포사멸을 유도하고, 세포이동 및 침입을 억제하고, 종양 크기를 줄이고, 혈관 형성을 감소시키며, 종양 퇴행을 유도하고 생존율을 높일 수 있음을 보여줍니다[3].
이전의 생체 내 연구에서는 CBD가 U87 신경아교종 세포의 이동을 손상시킬 수 있다는 사실을 발견했지만, 그 메커니즘은 고전적 칸나비노이드 수용체 또는 Gi/o 단백질에 결합된 수용체를 통한 것으로 보이지 않았습니다[111].
Seltzer와 동료들은 신경교종에서 CBD에 의해 유도된 세포사멸이 칸나비노이드 수용체와는 독립적으로 나타났지만 TRPV2에 의존적으로 나타났다고 보고했습니다.
CBD는 TRPV2를 활성화하여 인간 암세포증식을 감소시키고 약물유발 세포사멸에 대한 민감성을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다[112].
Glioma cell research demonstrates CBD alone or in conjunction with other agents can induce cell death, inhibit cell migration and invasion, reduce size of tumours, reduce vascularisation, and induce tumour regression and increased survival [3]. Earlier in-vivo research found that CBD could impair migration of U87 glioma cells, but the mechanism did not appear to be via the classic cannabinoid receptors or receptors coupled to Gi/o proteins [111]. Seltzer and colleagues [3] reported that apoptosis induced by CBD in gliomas appeared independent of cannabinoid receptors but dependent on TRPV2. CBD has been found to activate TRPV2, decreasing proliferation and increasing susceptibility to drug-induced cell death in human cancer cells [112].
누드 마우스에서 절제한 신경교종종양 조직을 사용한 생체내 실험에서, CBD는 5-리폭시게나제(LOX)와 최종 생성물인 류코트리엔의 활성과 함량을 감소시켜 항종양효과를 발휘하는 것으로 나타났지만, COX- 그리고 최종 생성물 프로스타글란딘 E2(5-LOX와 COX-2는 모두 CNS에서 세포성장과 사멸조절에 매우 관여하는 동종효소)에서는 효과가 발견되지 않았습니다[94].
In an in-vivo experiment using glioma tumour tissues excised from nude mice, CBD was found to exert antitumoral effects via decreasing the activity and content of 5-lipoxygenase (LOX) and its end-product leukotriene, though no effect was found on COX-2 and end-product prostaglandin E2 (both 5-LOX and COX-2 are isoenzymes very involved in the control of cell growth and death in the CNS) [94].
다른 신경교종 연구에서는 CBD가 U87-MG 및 T98G 신경교종 세포 증식 및 침습성을 억제하고 ERK 및 Akt 생존 전 신호전달경로를 하향조절하고 U87-MG 세포에서 저산소증 유발인자 HIF-1α 발현을 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다(HIF-1α는 저산소 반응의 중요한 조절자, 세포 생존 관련 분자의 상향조절, 침입 및 종양 혈관 신생촉진, 해당 대사로의 전환) [106].
Other glioma research has shown that CBD inhibits U87-MG and T98G glioma cell proliferation and invasiveness, and can downregulate ERK and Akt pro-survival signalling pathways and decrease hypoxia inducible factor HIF-1α expression in U87-MG cells (HIF-1α is a critical regulator of the hypoxic response, upregulating cell survival associated molecules, promoting invasion and tumour angiogenesis and the switch to glycolytic metabolism) [106].
In very recent research, according to Khodadadi and colleagues [113], the tumour microenvironment and its interaction with tumour cells is critically involved in the development, progression, and resilience of glioblastoma (Khodadadi et al., 2021). They argue that interactions between angiogenic and immune factors are determining factors in tumour vascularisation, immune profile and the lack of responsiveness to the immune system that characterises glioblastoma. In their research using a mice model of glioblastoma (using modified glioblastoma cells from humans), inhalation of CBD for seven days was found to significantly impact the cellular and molecular signalling of the tumour microenvironment [113]. Inhaled CBD limited tumour growth and altered the dynamics of the tumour microenvironment: it repressed P-selectin (which, in cancer, helps tumours metastasise and become treatment resistant), apelin (elevated in glioblastoma, acting to support blood vessel growth and promote cancer stem cells), and interleukin (IL)-8 (typically secreted by glioblastomas to promote cell migration and angiogenesis and found to be elevated in many forms of cancer) [113].
Khodadadi와 동료들에 따르면 최근 연구에서 종양 미세환경과 종양 세포와의 상호작용은 교모세포종의 발생, 진행 및 회복력에 결정적으로 관여합니다(Khodadadi 등, 2021).
그들은 혈관신생 인자와 면역 인자 사이의 상호작용이 종양 혈관화, 면역 프로필 및 교모세포종의 특징인 면역체계에 대한 반응성 부족을 결정하는 인자라고 주장합니다.
교모세포종 마우스 모델(인간의 변형된 교모세포종세포 사용)을 사용한 연구에서 7일 동안 CBD를 흡입하면 종양미세환경의 세포 및 분자 신호전달에 큰 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다[113].
흡입된 CBD는 종양성장을 제한하고 종양 미세환경의 역학을 변경했습니다.
P-셀렉틴(암에서 종양 전이를 돕고 치료 저항성을 갖게 함), 아펠린(교모세포종에서 증가하여 혈관 성장을 지원하고 암 줄기를 촉진하는 역할)을 억제했습니다. 및 인터루킨(IL)-8(일반적으로 세포이동과 혈관 신생을 촉진하기 위해 교모세포종에 의해 분비되며 다양한 형태의 암에서 증가하는 것으로 밝혀짐)[113].
CBD blocked a key immune checkpoint, indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), which functions to block the immune response in tumours. It also enhanced the expression of a complex that aids the immune system to recognise cancer, the cluster of differentiation (CD)103 indicating improved antigen presentation, increased CD8 responses (a protein that aids the immune response), and decreased innate lymphoid cells within the tumour [113].
CBD는 종양의 면역반응을 차단하는 기능을 하는 주요 면역 체크포인트인 인돌아민 2,3-다이옥시게나제(IDO)를 차단했습니다.
또한 면역계가 암을 인식하는 데 도움이 되는 복합체의 발현을 강화했으며, 항원 제시 개선을 나타내는 분화 클러스터(CD)103, CD8 반응(면역반응을 돕는 단백질) 증가 및 종양 내 선천성 림프구 세포감소를 나타냅니다[113].
In breast cancer, CBD exerts anti-proliferative effects through many mechanisms including apoptosis, autophagy, and cell cycle arrest [3,114,115]. CBD has been found to induce programmed cell death in breast cancer cells via coordinating cross-talk between apoptosis and autophagy, in a manner independent of cannabinoid and vanilloid receptors [103]. CBD was also found to downregulate ID1, a regulator of metastasis in breast cancer cell lines [116]. Another experiment in rats which demonstrated anti-tumour properties of five phytocannabinoids (CBD, THC, cannabigerol, cannabichromene, cannabidiol acid) found that CBD most strongly inhibited breast cancer cell growth [114]. CBD and a CBD-enriched extract inhibited breast xenograft tumours in rodents and reduced lung metastases in rodents. From their various experiments, they proposed that CBD does not have a unique mode of action in the cell lines they examined, but found that in MDA-MB-231 breast cancer cells, CBD induced apoptosis via direct and indirect activation of CB2 receptors and TRPV1 receptors and via cannabinoid and vanilloid receptor-independent elevation of intercellular Ca2+ and ROS [114].
유방암에서 CBD는 세포사멸, 자가포식 및 세포주기 정지를 포함한 많은 메커니즘을 통해 항증식 효과를 발휘합니다[3,114,115]. CBD는 칸나비노이드 및 바닐로이드 수용체와 독립적인 방식으로 세포사멸과 자가포식 사이의 혼선을 조정하여 유방암 세포에서 프로그램된 세포 사멸을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다[103].
CBD는 또한 유방암 세포주의 전이 조절 인자인 ID1을 하향 조절하는 것으로 밝혀졌습니다[116]. 5가지 식물성 칸나비노이드(CBD, THC, 칸나비게롤, 칸나비크로멘, 칸나비디올산)의 항종양 특성을 입증한 쥐를 대상으로 한 또 다른 실험에서는 CBD가 유방암 세포 성장을 가장 강력하게 억제하는 것으로 나타났습니다[114]. CBD와 CBD가 풍부한 추출물은 설치류의 유방 이종 이식 종양을 억제하고 설치류의 폐 전이를 감소시켰습니다. 다양한 실험을 통해 그들은 CBD가 검사한 세포주에서 독특한 작용 방식을 가지고 있지 않다고 제안했지만 MDA-MB-231 유방암 세포에서 CBD는 CB2 수용체와 TRPV1의 직접 및 간접 활성화를 통해 세포사멸을 유도한다는 것을 발견했습니다. 수용체와 세포간 Ca2+ 및 ROS의 칸나비노이드 및 바닐로이드 수용체 독립적 상승을 통해 [114].
CBD는 종양 미세환경을 조절하여 암세포에서 사이토카인 분비를 감소시킬 수 있습니다.
암세포에 의한 종양 미세환경에서 대식세포의 동원이 감소하면 종양 내 혈관신생이 억제되어 종양 성장에 필요한 산소와 영양분의 공급이 제한됩니다[117].
CBD는 세포 이동, 분화 및 혈관 신생을 포함한 많은 생리학적 및 병리학적 과정에 영향을 미치는 세포에 의해 방출되는 세포간 통신의 매개체인 엑소솜 및 미세소포(EMV)를 억제할 수 있습니다.
증가된 EMV 방출은 특히 화학요법 저항성 및 전암 유발 인자의 활성 전달과 관련하여 암에서 발견되었으며, 화학요법 약물 내성은 부분적으로 활성 약물 유출 증가를 돕는 암세포의 EMV 발산으로 인해 발생할 수 있습니다. . CBD는 전립선암(PC3), 간세포암종(HEPG2) 및 유방 선암종(MDA-MB-231)의 3가지 암 세포주에서 EMV의 방출을 용량 의존적으로 유의미하게 억제하는 것으로 밝혀졌습니다.
작용 메커니즘은 미토콘드리아 기능의 변화(특히 STAT3의 조절 및 금지 발현)와 연관될 수 있습니다[25].
CBD can modulate the tumour microenvironment, reducing secretion of cytokines from cancer cells. Decreased recruitment of macrophages from the tumour microenvironment by cancer cells suppresses angiogenesis within the tumour, limiting the supply of oxygen and nutrients needed for tumour growth [117]. CBD can inhibit exosomes and microvesicles (EMV), mediators of intercellular communication released by cells which affect many physiological and pathological processes including cell migration, differentiation, and angiogenesis. Increased EMV release has been found in cancer, in particular in association with chemotherapy resistance and in the active transfer of pro-oncogenic factors, and chemotherapeutic drug resistance may be partly due to EMV shedding from cancer cells which aids increased active drug efflux [25]. CBD has been found to significantly and dose-dependently inhibit the release of EMVs in three cancer cell lines: prostate cancer (PC3), hepatocellular carcinoma (HEPG2), and breast adenocarcinoma (MDA-MB-231). The mechanism of action may be associated with changes in mitochondrial function (specifically modulation of STAT3 and prohibitin expression) [25].
CBD의 다른 효과에는 공격적인 삼중 음성 유방암과 같은 여러 암에서 증가하는 것으로 알려진 GPR55의 억제가 포함되며, 여기서 증가된 수준은 전이가 발생할 가능성이 더 높은 것과 관련이 있습니다[118]. GPR55는 조절되지 않는 암세포 증식, 혈관 신생, 암세포 부착, 암세포 이동 및 전이를 포함하여 악성 성장을 촉진하는 변화와 직간접적으로 관련되어 있습니다[118,119]. CBD는 내피 세포에 대한 부착과 HCT116 세포(전이성 결장암 세포주)의 이동을 크게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이는 암세포에서 GPR55 siRNA 녹다운에 의해 방지되는 억제 효과입니다[119]. 증가된 GPR55는 인간 췌장관 선암종(PDAC) 표본에서 발견되었습니다[120].
Other effects of CBD include inhibition of GPR55, known to be elevated in several cancers such as aggressive triple negative breast cancer, where elevated levels are associated with higher chance of developing metastases [118]. GPR55 is related directly or indirectly with changes that promote malignant growth including uncontrolled cancer cell proliferation, angiogenesis, cancer cell adhesion, cancer cell migration, and metastasis [118,119]. CBD was shown to significantly decrease adhesion to endothelial cells and migration of HCT116 cells (metastatic colon cancer cell line), an inhibitory effect that was prevented by GPR55 siRNA knock down in cancer cells [119]. Increased GPR55 has been found in human pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) specimens [120].
In a mice model of PDAC, pharmacological blockade of GPR55 with CBD, gemcitabine, and CBD plus gemcitabine increased the rodent lifespan compared to vehicle (mean survival 25.4 days, 27.8 days, 52.7 days, and 18.6 days respectively), with many of the signalling pathways involved in reducing PDAC cell cycle progression and cell growth identified [120].
PDAC의 마우스 모델에서 CBD, 젬시타빈, CBD + 젬시타빈을 사용한 GPR55의 약리학적 차단은 차량에 비해 설치류 수명을 증가시켰습니다(평균 생존 기간은 각각 25.4일, 27.8일, 52.7일, 18.6일). PDAC 세포 주기 진행 및 세포 성장을 감소시키는 데 관여하는 경로가 확인되었습니다[120].
Note that animal research typically uses isolates of CBD (and THC). More research is needed investigating the effects of whole plant (full-spectrum) forms of CBD medicines, including those that compare isolate to whole plant CBD medicines in all forms of cannabis research, as it is likely that isolates will behave differently to full-spectrum CBD medicines. Gallily and colleagues [121] found a very different dose-response curve when investigating the anti-nociceptive and anti-inflammatory effects of CBD in a rodent model: the shape of the dose-response curves changed from bell-shaped (anti-pain effect) or U-shaped (anti-inflammatory effect on paw swelling) for CBD isolate to linear (i.e., an increasing response with increasing dosage, reducing zymosan-induced paw swelling and pain) for the full spectrum CBD extract.
동물 연구에서는 일반적으로 CBD(및 THC) 분리물을 사용합니다. 모든 형태의 대마초 연구에서 분리물과 전체 식물 CBD 의약품을 비교하는 것을 포함하여 전체 식물(전체 스펙트럼) 형태의 CBD 의약품의 효과를 조사하는 더 많은 연구가 필요합니다. 왜냐하면 분리물이 전체 스펙트럼과 다르게 작용할 가능성이 있기 때문입니다. CBD 의약품. Gallily와 동료[121]는 설치류 모델에서 CBD의 항침해 및 항염증 효과를 조사할 때 매우 다른 용량-반응 곡선을 발견했습니다. 용량-반응 곡선의 모양은 종 모양(항통증 효과)에서 변경되었습니다. ) 또는 CBD 분리에 대한 U자형(발 부종에 대한 항염증 효과)은 전체 스펙트럼 CBD 추출물에 대해 선형(즉, 복용량 증가에 따른 반응 증가, 자이모산 유발 발 부종 및 통증 감소)입니다.
For a more in-depth exploration of mechanisms of action of cannabinoids including CBD in cancer, readers are directed to review papers on the subject (e.g., [3,4,92,99].
암에서 CBD를 포함한 칸나비노이드의 작용 메커니즘에 대한 보다 심층적인 탐구를 위해 독자는 해당 주제에 대한 논문을 검토하도록 안내됩니다(예: [3,4,92,99]).
6. Evidence of Efficacy of CBD in Management of Cancer and Cancer Treatment-Related Symptoms/Signs
암 및 암 치료 관련 증상/징후 관리에서 CBD 효능에 대한 증거
암 자체 및/또는 치료로 인해 암을 앓고 있는 사람들이 견뎌야 하는 관련 징후와 증상이 많이 있습니다.
여기에는 스트레스, 불안 및 우울증, 수면부족, 메스꺼움 및 구토(특히 화학요법과 관련됨), 통증, 신경병증(예: 화학요법 및 방사선요법과 관련됨), 구강점막염(예: 화학요법 및 두경부 방사선요법과 관련됨)이 포함), 암 관련 피로, 악액질 및 거식증이 있습니다.
CBD는 정통치료는 물론 식이요법, 운동/신체활동, 좋은 수면촉진, 적절한 비타민D 수준 및 스트레스 감소에 대한 고려와 함께 이들 중 많은 관리에 대한 통합적 접근방식의 일부로서 역할을 할 수 있습니다.
그림 1을 참조하세요.
There are many related signs and symptoms endured by people with living with cancer, due to the cancer itself and/or its treatment. These include stress, anxiety and depression, poor sleep, nausea and vomiting (associated in particular with chemotherapy), pain, neuropathy (e.g., associated with chemotherapy and radiation therapy), oral mucositis (e.g., associated with chemotherapy and head/neck radiation therapy), cancer-related fatigue, cachexia, and anorexia. CBD may have a role as part of an integrative approach to the management of many of these, in conjunction with orthodox treatment as well as consideration of diet, exercise/physical activity, promotion of good sleep, adequate vitamin D levels and stress reduction [122]. See Figure 1.
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Integrative Approaches to the Symptoms/Signs Associated with Cancer and its Orthodox Treatment.암 및 그 정통 치료 관련된 증상/징후에 대한 통합적 접근법.
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There are approved cannabinoid drugs on the market that may be used for selected signs/symptoms associated with cancer. For example, the synthetic THC analogue nabilone can be prescribed for chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV), and nabiximols (approximately 1:1 ratio of THC and CBD) is approved in Canada for treatment of cancer-associated pain [123].
In this section, we will explore some of the preclinical and clinical evidence for the efficacy of CBD in addressing several of these symptoms and signs.
암과 관련된 특정 징후/증상에 사용할 수 있는 승인된 칸나비노이드 약물이 시중에 나와 있습니다.
예를 들어, 합성 THC 유사체인 nabilone은 화학요법 유발 메스꺼움 및 구토(CINV)에 처방될 수 있으며, nabiximols(THC와 CBD의 약 1:1 비율)는 암 관련 통증치료를 위해 캐나다에서 승인되었습니다[123].
이 섹션에서는 이들 증상과 징후 중 일부를 해결하는 데 있어 CBD효능에 대한 전임상 및 임상 증거 중 일부를 살펴보겠습니다.
6.1. 불안증 Anxiety
Anxiety and depression often co-exist in cancer patients [122]. A large epidemiological study of women diagnosed with breast cancer found that 10.8% had combined anxiety/depression symptoms, 14.9% had only anxiety symptoms, and 2.8% had only depressive symptoms [124]. Endocannabinoid signalling is involved in modulating the stress response, including HPA axis functioning, and can also be altered by stress [125], and anxiety and mood disorders have been found to be associated with a dysfunctional stress response by the HPA axis [40].
Preclinical and clinical evidence indicates that CBD has anxiolytic effects [9]. Several preclinical studies in rodents have demonstrated anxiolytic actions of CBD isolate under conditions of acute administration (e.g., [126,127,128] as well as chronic administration [129,130], though at least one study found no effect of CBD on anxiety [131]. Results of animal studies indicate that the anxiolytic effect of pure CBD follows a bell-shaped dose-response curve, where the anxiolytic effects are found using moderate doses of CBD, but not at lower or higher doses [127,132,133,134]. Note the study mentioned earlier by Gallily and colleagues [121] which reminds us to be careful extrapolating results of CBD isolate to whole plant CBD products.
There are a few randomised controlled trials that have demonstrated an anxiolytic effect of CBD in healthy volunteers [135,136] and social anxiety disorder (SAD) [137,138] as well as a published case study [139], a retrospective case series in a psychiatric hospital where CBD was used as an adjunct to regular medication [140], and at least three regional brain flow studies in healthy males [141,142] and patients with SAD [143].
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