뇌전증과 CBD 효능 연구 논문 (2)

뇌전증에서의 CBD의 이온 채널 표적
CBD Ion Channel Targets in Epilepsy

 

TRPV 채널 하위타입에 대한 CBD 효능이 약간 엄격하게 조사되었지만, 뇌전증에서 TRP 채널의 이 하위타입의 관련성은 불분명합니다.
While CBD’s effects at TRPV channel subtypes have been investigated with some rigor, the involvement of this subtype of TRP channel in epilepsy remains unclear.

인간에서, 중앙 측두엽(mesial temporal lobe) 뇌전증, 결절성 경화증 (tuberous sclerosis), 국소 피질 이형성증 타입(focal cortical dysplasia type) IIb의 소수의 환자에서, TRPV 1 mRNA 및 단백질 발현 증가가, TRPV 1이 뇌전증에 관련될 수 있음을 제시한다고[125], 2개의 보고서가 기술하고 있습니다.
In humans, 2 reports describe increases in TRPV 1 mRNA and protein expression in small numbers of patients with mesial temporal lobe epilepsy, tuberous sclerosis, and focal cortical dysplasia type IIb, suggesting that TRPV 1 may be involved in epilepsy [125].

 

하지만, 서술된, 증가된 TRPV 1 발현이, 질병의 관련 없는 하향흐름 결과 또는 과정의 필수 부분을 반영하는지 여부는 분명하지 않습니다.
However, it remains unclear whether the increased TRPV 1 expression described reflects an uninvolved and downstream consequence of disease or an integral part of the process.

뇌전증에 대한TRPV 1 관여를 서술한 임상 전 문헌은, 관련이 없다는 연구 [126,127]와 친경련 효과 또는 TRPV 1 활성화의 항경련 효과가 있다는 연구 [128, 129, 130, 131, 132, 133, 134]와 충돌합니다
The preclinical literature describing TRPV 1 involvement in epilepsy is conflicted where studies suggest no involvement [126, 127], a proconvulsant effect, or an anticonvulsant effect of TRPV 1 activation [128, 129, 130, 131, 132, 133, 134].

전반적으로, 많은 연구가 뇌전증에서 TRPV 1 활성화의 결과는 해롭다는 것을 입증했는데, 이들 동물 모델에서 CBD의 압도적 항경련 효과를 주장하는 다수의 입증된 연구를 보면, CBD에 의한 TRPV 1 활성화가 항뇌전증 작동 메커니즘의 일부가 아님을 제시합니다.
Overall, a larger number of studies suggest that the consequences of TRPV 1 activation in epilepsy are detrimental which, given the large number of validated studies asserting overwhelmingly anticonvulsant effects of CBD in these animal models, suggests that TRPV 1 activation by CBD is not part of its antiepileptic mechanism of action.

우리가 아는 한 TRPV 2와 TRPV 3는 뇌전증에 관여하는 것으로 보고되지 않았지만, 현재까지 단 하나의 연구만 TRPV 4가 뇌전증에 관여한다고 제시했습니다.
To our knowledge, neither TRPV 2 nor TRPV 3 have been reported to have any involvement in epilepsy, while only a single study to date has suggested the involvement of TRPV 4 in epilepsy [135].

여기서, TRPV 4 차단은 애벌레 zebrafish의 열성(febrile) 경련을 감소시키기 위해 제시되었으므로[136], 다시, TRPV 4를 활성화시키는 CBD의 능력은 명확한 항경련 효과와 직접적 대조를 이룹니다.
Here, TRPV 4 blockade was proposed to reduce febrile seizures in larval zebrafish [136], and so, again, the ability of CBD to activate TRPV 4 would be in direct contrast to its clear anticonvulsant effects.

다른 TRP 가족 구성원과 관련하여, 단 하나의 임상 전 보고서만 인과관계에 대한 통찰없이 TRPA1 발현 변화를 뇌전증으로 연관 짓고 TRPM8과 뇌전증을 연결하는 보고는 없습니다[137].
With regard to other TRP family members, only a single preclinical report associates TRPA1 expression changes with epilepsy without insight into any causal relationship, and no reports linking TRPM8 and epilepsy have been made [137].

마지막으로, TRP 작용제-매개 [Ca2+]i 증가와 CBD의 항경련 효과 사이의 잠재적 갈등은, 몇몇 경우 CBD 등 많은 TRP 작용제들이 Ca2+-종속적 탈감작을 유도하는 경향과 함께 검토되어야 합니다[98, 137].
Finally, the potential conflict between TRP agonist-mediated increases in [Ca2+]i and anticonvulsant effects of CBD should be considered alongside the propensity for many TRP agonists to elicit Ca2+-dependent desensitization, including CBD in some cases [98, 137].

그러나 정상 상태 CBD 투약으로 얻어진 CBD-유도 TRP 채널 탈감작이 보고된 항뇌전증 효과에 기여할 수 있는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다.
However, it remains to be seen whether a hypothetical CBD-induced TRP channel desensitization achieved from steady-state CBD dosing could contribute to the antiepileptic effects reported.

결론적으로, 기존 증거에 따르면, CBD에 의해 영향받는 TRP 채널은 보여지는 항뇌전증 효과를 설명하지 않을 것입니다.
In conclusion, based on the existing evidence, the TRP channels affected by CBD are unlikely to account for the antiepileptic effect seen.

 

문헌은 VDAC1과 뇌전증 사이의 직접 관련성은 거의 없지만, 일부 뇌전증에서는 중요한 역할을 하는 가설적, 미토콘드리아 기능 장애에 국한되어 있습니다[138, 139].
Although the literature makes few direct links between VDAC1 and epilepsy, and such that exist remain limited to the hypothetical, mitochondrial dysfunction that plays a significant role in some epilepsies [138, 139].

그러므로 VDAC1은 CBD의 분자 표적이 될 수 있지만, CBD의 항뇌전증 성 메커니즘에 작용하는 기전에 VDAC1이 관여한다는 것을 확신하기에는 너무 이르지만 더 자세히 조사해야 합니다.
Therefore, while VDAC1 remains a plausible molecular target for CBD, it is too early to assert confidently any involvement of VDAC1 in the mechanism of action underlying CBD’s antiepileptic mechanism but should be investigated further.

미토콘드리아 표적으로서의 VDAC1은 신진대사, 면역반응, 발달 조절에 중요한 역할을 하는 뇌에서 발현되는 핵 수용체 유형인 PPARγ를 통한 CBD의 효과입니다.
Related to VDAC1 as a mitochondrial target is the effect of CBD via PPARγ, a nuclear receptor type expressed in brain with a significant role in regulating metabolism, immune response, and development.

하지만 그러한 생리적 역할은 뇌전증에 중대한 의미를 가질 수 있지만 PPARγ와 뇌전증 사이의 특별한 연관성은 아직 없으며, 이 목표를 통한 CBD의 직접 효과는 아직 증명되지 않았습니다.
However, while such a physiological role could have profound implications for epilepsy, no specific link between PPARγ and epilepsy has yet been made, and direct effects of CBD at (c.f., via) this target have yet to be demonstrated [140].

 

VGCC는 lamotrigine, eslicarbazepine, felbamate, levetiracetam, gabapentin, pregabalin등의 항경련제(AEDs)의 오래 동안 확립된 분자 표적이지만, 대부분은 N-, P/Q- 및 L-형 VGCC를 표적으로 하고, CBD가 차단할 수 있는, 저 전압-활성화 T-형 VGCCS는 표적으로 하지 않습니다 [141].
While VGCCS are long-established molecular targets for antiepileptic drugs (AEDs) such as lamotrigine, eslicarbazepine, felbamate, levetiracetam, gabapentin, and pregabalin, most target N-, P/Q-, and L-type VGCCS and not the low voltage-activated T-type VGCCS which CBD can block [141].

하지만 T-형 채널은 ethosuximide, zonisamide, valproate와 같은 소수의 기존 AED에 의해 차단되며, 이 작용은 뉴런 집단의 동기화된 탈분극을 억제하여 전신 발작을 일으킬 수 있다고 생각됩니다[141].
T-type channels are, however, blocked by a smaller number of existing AEDs such as ethosuximide, zonisamide, and possibly valproate, where this action is thought to inhibit synchronized depolarization of neuronal populations which can lead to generalized seizures [141].

 

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T-형 VGCC 돌연변이는 일부 뇌전증의 발병 메커니즘과 관련이 있는 반면, 이러한 약물은 몇몇 부존재 뇌전증 치료에 특히 유용합니다[142].
Such drugs have found particular utility in the treatment of absence seizures, while T-type VGCC mutations have been associated with the pathogenesis of some absence epilepsies [142].

따라서 CBD의 항뇌전증 메커니즘에서 T-형 Ca2+ 채널 봉쇄에 대한 결정적 역할이 확립되지는 않았지만, 이 표적에서의 CBD 효능과 이 질병에서 표적의 타당성 모두는 추가 조사를 위한 그럴듯한 표적이 됩니다.
Thus, while a definitive role for blockade of T-type Ca2+ channels in the antiepileptic mechanism of CBD has not been established, both CBD’s potency at this target and the target’s validity in this disease make it a plausible target for further investigation.

T-형 채널에서의 CBD 효능이 활성화 전위(potential)의 과분극 (hyperpolarizing) 이동을 일으키고, 강하게 과분극 전위에서도 정상 상태 활성화 및 활동 변화가, 채널이 개방 또는 폐쇄 상태에 있을 때, 차단을 유발하는 능력을 제시합니다.
It is also notable that CBD’s effects at T-type channels produces a hyperpolarizing shift of the activation potential, while changes in steady-state activation and activity, even at strongly hyperpolarizing potentials, suggest the ability to induce a block when the channel is in either the open or closed state.

 

흥미롭게도, ethosuximide는 비슷한 과분극 변이를 일으키지만, 개방 상태일 때만, 채널을 차단할 수 있습니다[143].
Interestingly, while ethosuximide induces a similar hyperpolarizing shift, it is only able to block channels when in the open state [143].