뇌전증과 CBD 효능 연구 논문 (3)

뇌전증에서의 CBD 수용체 표적
CBD Receptor Targets in Epilepsy (3)

 

1.   5-HT1A와 5-HT2A 수용체

CBD는 5-HT1A와 5-HT2A 수용체에 대해 적절한 농도로 적절한 친화도 를 나타내며, 5-HT2A 수용체는 약물 내성 뇌전증, 예를 들어 Dravet 증후군에서 효능을 지지하는 약물인 fenfluramine의 표적으로 작용합니다.
CBD exhibits reasonable affinity at plausible concentration for 5-HT1A and 5-HT2A receptors, and 5-HT2A receptors act as a target for fenfluramine, a drug for which some evidence exists supporting efficacy in drug-resistant epilepsies such as Dravet syndrome [144].

 

매우 제한된 연구에서 뇌전증 환자의 5-HT 수용체 발현 및 기능 변화가 보고되었지만, 이것이 뇌전증의 원인인지 또는 병원 발생의 구성요소 인지는 불분명합니다.
A very limited number of studies have reported changes in 5-HT receptor expression and function in people with epilepsy, although it remains unclear whether this is a consequence of the disease or a component of pathogenesis.

 

따라서 5-HT 수용체의 발병 메커니즘은 불확실한 반면, 일부 5-HT 수용체 하위타입은 CBD가 작용할 수 있는 뇌전증에서 유효한 치료 표적이 될 수 있습니다[145,146].
Thus, while 5-HT involvement in pathogenesis remains uncertain, some 5-HT receptor subtypes may represent a valid therapeutic target in epilepsy through which CBD could be acting [145, 146].

칸나비노이드 전문

www.dopzamall.com/cannabinoid

 

2.    GlyR

GlyR은 주로 뇌간(brainstem) 및 척수(spinal cord)의 신경세포에서 CNS에서 발현되며 뇌전증과 같은 대뇌(cerebrum) 질환에서의 역할에 대한 증거는 훨씬 적습니다.
GlyR are predominantly expressed in the CNS in neuronal cells in the brainstem and spinal cord and, as such, there is much less evidence of their role in disorders of the cerebrum, such as epilepsy.

 

하지만, 설치류 종에 대한 최근 연구는 뉴런 네트웍 기능을 조절하는 역할을 하는 출생 후 14일까지는 피질과 해마에서 의미있는 기능적 GlyR 발현을 보였고[147], 새로 떠오르는 증거는 과흥분성 hyperexcitability 장애에서의 역할을 제시합니다[148].
However, recent research in rodent species has shown significant, functional GlyR expression in cortex and hippocampus at least up to postnatal day 14 where they serve to modulate neuronal network function [147], and emerging evidence suggests a role in hyperexcitability disorders [148].

 

이러한 결과는 CBD의 GlyR 매개 항뇌전증 효과에 대한 신뢰를 더 주기 위해 건강하고 뇌전증이 있는 성숙한 인간 피질의 GlyR 기능에 대한 연구가 필요함을 시사합니다.
These findings suggests that investigation of GlyR function in healthy and epileptic, mature human cortex is warranted in order to lend further credence to GlyR-mediated antiepileptic effects of CBD.

 

3.    μ와 δ OR 기능

μ와 δ OR 기능 및 뇌전증 등 다양한 뇌 질환 사이의 연관성이 광범위하게 연구되어 왔습니다[149, 150].
Links between μ and δ OR function and a variety of brain disorders, including epilepsy, have been extensively investigated [149, 150].

하지만 OR 작용과 반작용은 친- 및 항경련 효과와 혼동을 불러 일으키기 때문에 OR 표적 관련 항뇌전증 치료 전략을 불확실하게 만듭니다.
However, OR agonism and antagonism have each been confusingly associated with both pro- and anticonvulsant effects, and so make any antiepileptic therapeutic strategy involving OR targets uncertain.

더욱이 CBD가 고도로 정제되고 최적화된 시스템(1부 참조)에서 CBD가 μ와 δ OR의 블록을 발휘하는 상대적으로 높은 마이크로몰 농도는 약물의 잘 확립된 항뇌전증 효과의 기초가 되는 이 메커니즘에 대해 더 논쟁합니다[151].
Moreover, the relatively high micromolar concentrations at which CBD exerts a block of μ and δ OR in highly refined and optimized systems (see Part 1) further argues against this mechanism underlying the drug’s well established antiepileptic effects [151].

 

4.   GPR55

GPR55는 체내 리간드 lysophosphatidylinositol이 GPR55 활성화가 해마에서 신경전달을 촉진하기 위한 세포내 저장에서 Ca2+의 방출을 유발하는 곳으로 제안된 고아 수용체입니다.
GPR55 is an orphan receptor for which the endogenous ligand lysophosphatidylinositol has been proposed where GPR55 activation triggers release of Ca2+ from intracellular stores to facilitate neurotransmission in hippocampus [51].

하지만 시냅스 전달 조절에 대한 GPR55의 기능적 역할이 입증되었지만, 뇌전증과 같은 과민성 장애조절에 대한 표적으로서의 타당성은 알려져 있지 않습니다.
However, while this functional role for GPR55 in modulating synaptic transmission has been demonstrated, its validity as a target for modulation of hyperexcitability disorders such as epilepsy remains unknown.

 

CBD는 GPR55에 대해 우수한 친화성을 나타내며, 보고된 반작용 효과는 항뇌전증이 될 수 있는 시냅스 전달의 감쇠와 일치할 것입니다.
CBD shows good affinity for GPR55 and the antagonistic effects reported would be consistent with an attenuation of synaptic transmission which could be antiepileptic.

하지만, 이 항뇌전증 작용 메커니즘을 뒷받침하는 결정적 증거가 필요합니다.
However, definitive evidence to support this antiepileptic mechanism of action is required.

 

5.    nAChR

nAChR은 α4β2 * 하위타입의 돌연변이 형태가 대뇌 피질에서 광범위하게 발현되는 상 염색체 우성 야간 전두엽 뇌전증에 흔히 관련되어 있으며, 좀 더 일반적으로 α4 하위단위 돌연변이는 열성(febrile) 경련과 관련 있습니다[152].
nAChRs have been directly implicated in a rare, familial form of epilepsy, autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy where mutant forms of the α4β2* subtype are widely expressed in cortex and, more generally, α4 subunit mutations are associated with febrile seizures [152].

하지만 이 뇌전증을 일으키거나 열성 발작 감수성에 영향을 주는 뇌의 발달 과정에서, 이들 돌연변이 nAChRs의 역할은 불분명합니다[153].
However, the role of these mutant nAChRs during brain development to produce this epilepsy or influence febrile seizure susceptibility remains unclear [153].

따라서 nAChRs는 CBD의 타당한 표적이지만 발작발생(ictogenesis)과의 관련성과 약물의 치료효과는 여전히 알려져 있지 않습니다.
Thus, while nAChRs are a plausible target for CBD, their relevance in ictogenesis and hence the therapeutic effect of the drug remains unknown.

 

6.   아데노신 수용체

CBD는 또한 말초 조직 연구에서 A1 및 A2 아데노신 수용체 모두를 통한 효과를 중재하는 것으로 나타났습니다.
CBD has also been shown to mediate effects via both A1 and A2 adenosine receptors in studies of peripheral tissues.

 

하지만, 두 수용체 하위타입은 모두 뇌에 존재하며, 신경활성의 아데노신 성 조절은 과도한 대사 요구(예, 발작 중)로 인한 세포손상을 방지하는 역할을 하며, 이들 수용체의 많은 작용제 이외에도 광범위한 범위의 동물모델에서 항경련 효과를 발휘합니다[154].
However, both receptor subtypes are present in brain, and adenosinergic modulation of neuronal activity serves to protect against cellular damage resulting from excessive metabolic demand (e.g., during seizures) in addition to many agonists at these receptors exerting significant anticonvulsant effects in a wide range of animal models [154].

그러나 뇌전증 치료제로서의 아데노신 작용제 개발은 심각한 부작용을 초래할 수 있는 매우 좁은 치료 창 때문에 성공적이지 못했습니다.
However, exploitation of adenosine agonists as epilepsy treatments has been unsuccessful owing to the very narrow therapeutic window that can result in significant adverse events.

특히, 사람 및 동물 모델의 심혈관계에 영향을 미치는 것들, CBD에 의한 A1/A2 수용체의 직접 작용이 일어나지 않을 것으로 예상되며, 따라서 국소적 아데노신 수준의 간접 상승은 보다 타당성이 있을 뿐만 아니라 CBD의 항경련 효과의 근간을 이루는 실행가능한 메커니즘을 제시할 수 있습니다[124, 155].
In particular, those affecting the cardiovascular system in humans and in animal models, which suggests that direct agonism of A1/A2 receptors by CBD is unlikely and, as such, indirect elevation of local adenosine levels is not only more plausible but could represent a viable mechanism underlying CBD’s anticonvulsant effects [124, 155].