CBD 효능 작용 메커니즘 - ECS와 면역계

CBD 효능 작용 메커니즘

ECS와 면역계 (ECS & the Immune System)

 

칸나비스 사용의 강력한 면역 조절 효과를 보여주는 사례 및 지난 관찰과 함께, 면역 세포에 대한 칸나비노이드 수용체의 존재는 면역 세포 반응의 맥락에서 이들 수용체의 기능 및 역할을 연구하게 되었습니다.
The presence of cannabinoid receptors on immune cells along with anecdotal and historic observation showing strong immunomodulatory effects of cannabis use have led to researching the function and role of these receptors in the context of immunological cell response.

 

체내칸나비노이드 체계(ECS)는 1차 임파 조직에서 면역 세포의 성숙은 물론 사이토카인 분비와 같은 주효(effector) 기능을 조절합니다.
The endocannabinoid system modulates the maturation of immune cells in primary lymphatic tissues as well as their effector function like i.e. cytokine secretion.

 

오늘날 T 및 B 림프구, 자연 살해 (NK) 세포들, 대식세포(macrophages) 및 미세아교세포(microglia)에 대한 칸나비노이드의 조절 효과는 모두가 인정합니다.
Today the regulatory effect of cannabinoids on T and B lymphocytes, natural killer (NK) cells, macrophages and microglia is undisputed.

 

그러나 미래의 프로세스에 대한 더 나은 이해를 위해서는 앞으로 더 많은 연구가 필요합니다.
However, further research is necessary in the future for a better understanding of the underlying processes.

 

그럼에도 불구하고, 이미 오늘날 (만성) 염증성 질환의 치료를 위해 칸나비노이드가 고려되어야 한다고 결론지을 수 있습니다.
Nevertheless, already today one can conclude that cannabinoids should be considered for the treatment of (chronic) inflammatory disorders.

 

칸나비노이드 전문

 

www.dopzamall.com/cannabinoid

칸나비노이드 수용체와 그 체내 리간드의 발견 때문에, 건강과 질병에 대한 체내 칸나비노이드 체계(ECS)의 생리적 기능의 연구에서 상당한 진전이 있었습니다.
Since the discovery of cannabinoid receptors and their endogenous ligands substantial progress was made in the investigation of physiological functions of the endocannabinoid system on health and disease.

 

칸나비스 사용의 면역 조절 효과를 보여주는 사례 및 지난 관찰과 함께, 면역 세포에 대한 칸나비노이드 수용체의 존재는, 면역 세포 반응의 맥락에서 이들 수용체의 기능 및 역할에 대한 연구로 이어집니다.
The presence of cannabinoid receptors on immune cells along with anecdotal and historic observations showing immunomodulatory effects of cannabis use have led to research of the function and role of these receptors in the context of immunological cell response.

 

오늘날 T 및 B 림프구, 자연 킬러(NK) 세포, 대식세포, 미세아교세포에 미치는 칸나비노이드 물질의 영향은 확실합니다.
Today the effect of cannabimimetic substances on T and B lymphocytes, natural killer (NK) cells, macrophages and microglia is undisputable.

 

그러나 미래의 프로세스에 대한 더 나은 이해를 위해서는 앞으로 더 많은 연구가 필요합니다.
However, further research is necessary in the future for a better understanding of the underlying processes.

 

그럼에도 불구하고, 현재 다발성경화증, 류마티스 관절염, 당뇨병 또는 알레르기성 천식과 같은 (만성) 염증성 질환 치료를 위해 칸나비노이드가 고려되어야 한다고 결론 지을 수 있습니다.
Nevertheless, today one can already conclude that cannabinoids should be considered for the treatment of (chronic) inflammatory disorders like i.e. multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, diabetes or allergic asthma.1

 

일부 저자들은, 과학적 간행물에서, "면역-칸나비노이드 체계 (immuno-cannabinoid system)" 라고 할 정도로 두 체계가 너무도 밀접하게 관련되어 있다고 생각합니다.
Some authors consider both systems to be so closely related that they even speak of the “immuno-cannabinoid system” in scientific publications.4

 

사이토카인은 면역 반응 조절을 위해 면역 세포에서 생산되는 전달물질입니다.
Cytokines are messenger substances produced by immune cells for the regulation of the immune response.

 

예를 들어, TNF-알파(종양 괴사 인자 알파)는 친-염증성 사이토카인 그룹에 속하지만, 반면 interleukins IL-10 (Interleukin-10), IL-4 (Interleukin-4) 및 IL-11 (Interleukin-11)은 주로 항-염증성 사이토카인 군에 속합니다.
TNF-alpha (tumor necrosis factor alpha) for example belongs to the group of pro-inflammatory cytokines, whereas the interleukins IL-10 (Interleukin-10), IL-4 (Interleukin-4) and IL-11 (Interleukin-11) primarily belong to the group of anti-inflammatory cytokines.

 

 

Figure 1. The immune system

(adapted from: Klein et al., Pain Res Manage 2001)2

 

줄기 세포는 흉선 및 골수 (BM)와 같은 1차 림프 기관의 유능한 림프구로 성숙합니다.
Stem cells mature to competent lymphocytes in primary lymphoid organs such as thymus and bone marrow (BM).

 

성숙한 림프구는, 비장, 림프절, 혈액, 기관지 림프 조직(BALT), 장-관련 림프 조직(GALT) 및 피부 등의, 2차 림프 ​​기관으로 이동하여 거기서 면역계의 다른 주요 세포 구성요소와 상호작용합니다.
The mature lymphocytes migrate to secondary lymphoid organs such as the spleen, lymph node, blood, bronchial lymphatic tissue (BALT), gut-associated lymphatic tissue (GALT) and skin, where they interact with the other main cellular components of the immune system.

 

외래 항원은, 이들 세포들이, 세포-매개 면역(CMI) 및 항체, 알레르기 및 자가면역, 인터페론(IFN) 및 종양 괴사 인자(TNF)와 같은 케모킨 및 사이토카인, 그리고 엔돌핀과 아난다마이드와 같은 신경면역 호르몬 등 다양한 작동(effector) 면역 기능을 생성하도록 유도합니다.
Foreign antigen induces these cells to produce the various effector functions of immunity, including cell-mediated immunity (CMI) and antibodies, allergy and autoimmunity, chemokines and cytokines such as interferons (IFNs) and tumour necrosis factor (TNF), and neuroimmune hormones such as endorphins and anandamide.

 

1차 림프 기관(흉선, 골수)에서 줄기 세포는 백혈구로 성숙합니다.
In the primary lymphatic organs (i.e. thymus, bone marrow) stem cells mature into leucocytes (white blood cells).

 

T 세포는 흉선에서, B 세포는 골수에서 발생합니다.
Tcells develop in the thymus, B cells in the bone marrow.

 

B 세포는 병원균에 결합할 수 있는 항체를 생성하여 면역계가 이들 병원균을 검출하고 제거할 수 있게 합니다.
B cells produce antibodies that can bind to pathogens and thereby enable the immune system to detect and eliminate these pathogens.

 

T 헬퍼 세포는 B 세포에 신호를 보내 항체를 생산하고 대식세포 (백혈구의 또 다른 하위 집합)의 능력을 증가시켜 병원균을 식균한다.
T helper cells signal to B cells to produce antibodies and increase the ability of macrophages (another subset of leucocytes) to phagocytose (“eat”) pathogens.

 

T 킬러 세포는 NK 세포 (자연 살해 세포)와 함께 이름에서 알 수 있듯이 백혈구를 죽입니다.
T killer cells, along with NK cells (natural killer cells) are killing leucocytes as their name suggests.

 

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그들은 바이러스에 감염된 세포를 파괴합니다.
They destroy cells that i.e. are infected by viruses.

 

백혈구의 또 다른 중요한 서브타입은 수지상(dendritic) 세포 중 하나입니다.
Another important subtype of leucocytes is the one of dendritic cells.

 

병원체가 침입하면 수지상 세포는 적절한 항원 (항원은 단백질 또는 기타 식균 작용을 일으키는 병원체의 구성요소)을 T 헬퍼 세포에 전달하여 병원체 유형과 파괴 방법을 알립니다.
When pathogens invade the organism dendritic cells present appropriate antigens (antigens are proteins or other components of phagocytized pathogens) to T helper cells, and thereby signal the type of pathogens involved and how to be destroyed.

 

그 후, 복잡한 조율된 면역 반응이 시작됩니다 (즉, 필요한 면역 세포의 증가된 생성/유사 세포 분열에 의해).
Thereupon, a complex orchestrated immune response is initiated (i.e. by increased production / mitotic cell division of the necessary immune cells).

 

미세아교세포(Microglia)는 대식세포(macrophages) 또는 수지상(dendritic)  세포와 같은 두뇌에서 비슷한 작업을 수행합니다.
Microglia cells perform similar tasks in the brain like macrophages or dendritic cells.

 

비만 세포, 호산구 및 호염기구 과립구에는 히스타민 및 헤파린과 같은 전달물질이 포함되어 있어 병원체 식별시 즉시 분비됩니다.
Mast cells, eosinophil and basophil granulocytes contain messenger substances like histamine and heparin that are immediately secreted upon identification of pathogens.

 

결과적으로, 다른 화학 주성 신호와 함께 다른 면역 세포가 지지 작용 부위로 이동한다는 것을 나타내는 강렬한 염증 반응 (적색, 가려움/통증, 부기)이 시작됩니다.
As a result, an intense inflammatory response is initiated (reddening, itching/pain, swelling) that indicates – along with other chemotactic signals – other immune cells to migrate to the place of action for support.

 

조절 T 세포는 적절한 시점에서 면역 반응의 종결을 보장합니다.
Regulatory T cells ensure the termination of the immune response at a suitable time point.3

 

면역 세포가 성숙하는 동안 외래 항원을 인식하는 세포의 발달이 선호되고 자기 항원을 인식하는 항체가 자가면역을 예방하기 위해 억제됩니다.
During maturation of immune cells the development of cells recognizing foreign antigens is favored and the one of recognizing self-antigens is suppressed in order to prevent autoimmunity.

 

 

이들 장기(organs)의 성숙은 코르티코스테로이드 (부신 피질의 스트레스 호르몬) 및 사이토카인 등의 호르몬에 의해 규제되며 칸나비노이드와 같은 약물에 의해 조절될 수 있습니다.
Maturation in these organs is regulated by hormones like corticosteroids (stress hormones of the adrenal cortex) and cytokines and can be modulated by drugs like cannabinoids.

 

완전 성숙한 림프구 (B, T 및 NK 세포)는 흉선과 골수를 빠져 나와 비장과 림프절과 같은 2차 림프 ​​기관으로 이동합니다.
Fully matured lymphocytes (B, T and NK cells) exit the thymus and bone marrow and migrate to secondary lymphatic organs such as the spleen and lymph nodes.

 

면역 반응은 항원 또는 미생물의 검출시 이들 조직에서 초기화됩니다.
The immune response is initialized in these tissues upon detection of antigens or microbes.

 

기술된 각 세포 상호작용은 호르몬과 사이토카인에 의해 조절되어 칸나비노이드와 같은 약제가 이 시점에서 2차 조절제로 개입할 수 있습니다.
Each of the described cellular interactions is regulated by hormones and cytokines so that pharmaceuticals like cannabinoids can intervene at this point as secondary modulators.

 

저자는 2005년 Journal of Neuroimmunology 지에서 발표된 review1에서 지금까지 확립된 phytocannabinoids (link)의 효과를 요약했습니다.
In a review1 published in 2005 in the Journal of Neuroimmunology the authors summarized some of the effects of phytocannabinoids (link) that had been established thus far.

 

 

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다음 표는 이 검토에서 가져온 것입니다.
The following table is taken from this review:

Table 1: 사이토카인 생성에 대한 칸나비노이드의 영향(Effects of cannabinoids on cytokine production)

Cytokine	System	Drug	Reference
사이토카인 생성 증가(Increase in cytokine production)
IL-1	In vitro mouse macrophages	THC	Zhu et al., 1994
	In vivo mouse serum	THC	Klein et al., 1993
	In vitro mouse macrophages	THC	Newton et al., 1998
TNF	In vitro human monocytes	THC	Shiver et al., 1994
	In vivo mouse serum	THC	Klein et al., 1998
	In vitro mouse macrophages	THC	Newton et al.,1998
IL-4	In vitro human T cell dendritic cell co-culture	THC	Yuan et al., 1993
IL-6	In vivo mouse Serum	THC	klein et al., 1993
IL-12	In vitro/ex vivo mouse macrophages	CBD	Sacerdote et al., 2005
사이토카인 생성 감소(Decrease in cytokine production)
IFN-Ɣ	Ex vivo mouse spleen	THC	Blanchard et al., 1986
	In vitro human NK cells	THC	Srivastava et al., 1998
	In vitro mouse splenocytes	THC	Blanchard et al., 1986
	In vitro human PBMC	THC/CBD	Watzl et al.,1991
	In vitro human T cell dendritic cell co-culture	THC	Yuan et al., 2002
	In vitro mouse splemocytes	THC	Newton et al., 1998
TNF	Macrophage cell lines	THC	Zheng et al.,1992
	In vitro human NK cells	THC	Kusher et al., 1994
	In vitro human PBMC	CBD	Watzl et al.,1991
	In vitro human NK cells	THC	Srivastava et al.,1998
IL-1	In vitro human PBMC	CBD	Watzl et al.,1991
IL-2	In vitro mouse spleen	THC	Nakano et al., 2005
IL-10	In vitro human T cells	THC/CBD	Srivastava et al., 1998
	In vitro/ex vivo mouse macrophages	CBD	sacerdote et al., 2005
IL-12	In vitro mouse splentocytes/macrophages	THC	Newton et al., 1998

THC- Δ9-trans-Tetrahydrocannabinol; CBD - cannabidiol; PBMC - peripheral blood monocytes. (aus: Croxford JL, Yamamura T., J Neuroimmunol. 2005)

저자들은 CB1-매개 효과가 코티코스테로이드 분비의 결과로 시상하부-hypophysis-adrenal-stress-axis (HPA-축)를 통해 T 헬퍼 세포 활동에 영향을 미친다고 가정합니다.
The authors hypothesize that the CB1-mediated effect influences T helper cell activity via the hypothalamus-hypophysis-adrenal-stress-axis (HPA-axis) as a result of corticosteroid secretion.

 

더욱이, 면역 세포 부분집단에서 발현되는 CB2-수용체는 T세포 서브타입의 상대적 성숙에 영향을 미치는 G-단백질 결합 2차 메신저 신호(그림2 참조)를 통한 사이토카인 성분의 조절에 관여할 수 있습니다.
Moreover, CB2-receptors expressed on immune cell subpopulations might be involved in the modulation of the cytokine profile via G-protein coupled secondary messenger signals (see Fig. 2), which impacts the relative maturation of T cell subtypes.

 

면역 세포는 종종 항원 및 기타 생체활성 물질로 자극시 새로운 유전자 산물을 발현합니다.
Immune cells often express new gene products upon stimulation with antigens and other bioactive substances.

칸나비노이드 전문

 

www.dopzamall.com/cannabinoid

이것은 또한 칸나비노이드 수용체의 자극시의 경우인 것으로 보입니다.
This also seems to be the case upon stimulation of cannabinoid receptors.

 

ECS와 세포 기능.
The endocannabinoid system and cell function.

 

Ca2+의 유입은 phospholipases (PL)을 활성화하는데, 이것은 멤브레인 아라키돈 산 (AA)을, anandamide (ANA), 2-arachidonoylglycerol (2-AG) 및 2-arachidonylglyceryl ether (2-AGE) 등의 체내칸나비노이드로 전환시킵니다.
An influx of Ca2+ activates phospholipases (PL), which drive the conversion of membrane arachidonic acid (AA) to endocannabinoids such as anandamide (ANA), 2-arachidonoylglycerol (2-AG), and 2-arachidonylglyceryl ether (2-AGE).

 

체내칸나비노이드는 지방산 아미드 가수분해효소 (FAAH)에 의해 흡수되고 대사되거나 CB1 또는 CB2에 결합될 수 있습니다.
The endocannabinoids can be taken up and metabolized by fatty acid amide hydrolase (FAAH) or can bind to CB1 or CB2.

 

이들은 G 단백질-결합 수용체 (GPCR)로서 G 단백질 서브유닛, Gα, -β 및 -Γ를 통해 신호할 수 있으며, 산화질소(NO) 및 adenylyl cyclase(AC)의 조절을 유도합니다.
These are G protein-coupled receptors (GPCR) capable of signalung through G protein subunits, Gα, -β, and -Γ, leading to a modulation of nitric oxide (NO) and adenylyl cyclase (AC).

 

뉴런에서, 이 신호는 K+와 Ca2+ 전류의 변화와 Γ-aminobutyric 산 (GABA)와 같은 전달물질의 분비를 초래할 수 있습니다.
In neurons, this signaling can lead to a change in K+ and Ca2+ currents and secretion of transmitters such as Γ-aminobutyric acid (GABA).

 

또한 CB1 및 CB2 신호전달은, PLC, 단백질 kinase C(PKC), 핵 인자-κB (NF-κB), 세포 외 신호-조절 단백질 kinase(ERK), 국소 부착 kinase(focal adhesion kinase) (FAK), 스테로이드 수용체 보조활성인자 (Src), 마이토겐-활성화 단백질 kinase(MAPK) 및 MAPK kinase(MEK) 등 많은 다른 요인들의 활성화를 유도할 수 있습니다.
In addition, CB1 and CB2 signaling can lead to the activation of many other factors, including PLC, protein kinase C (PKC), nuclear factor-ϰB (NF-ϰB), extracellular signal-regulated protein kinase (ERK), focal adhesion kinase (FAK), steroid receptor coactivator (Src), mitogen-activated protein kinase (MAPK), and MAPK kinase (MEK.)

Figure 2. Second messenger signals upon cannabinoid receptor stimulation by example of a neuronal cell; from: Klein et al., 20034

요컨대, 체내칸나비노이드 신호전달 경로는, 효과기(effector) 면역 세포의 자발적 활성화를 제한하는, 림프 조직의 기운(tonic) 조절체로 작용할 수 있습니다.
In summary, endocannabinoid signaling pathways may act as tonic regulatory bodies in lymphatic tissues that limit spontaneous activation of effector immune cells.

그러나 칸나비노이드가 면역계 기능에 미치는 억제 효과는 일시적인 것으로 보입니다.
The inhibiting effect of cannabinoids on the function of the immune system seems to be temporary however.

 

감염의 경우, 저해 효과를 극복할 수 있음을 의미합니다.
Meaning that in case of an infection the inhibitory effect can be overcome.

이 효과는 몇몇 면역 세포 서브타입의 활성화시, 칸나비노이드 수용체의 발현 감소로 뒷받침되는 것으로 보입니다.
This effect seems to be supported by a diminished expression of cannabinoid receptors upon activation of several immune cell subtypes.

 

또한, 부작용이 적지만 칸나비노이드가 면역 세포 기능에 미치는 영향의 일시적 성질은 칸나비노이드 약의 장기 투여를 호소합니다.
Furthermore, despite minimal side-effects, the transient nature of the effect of cannabinoids on immune cell function pleads for a long-term administration of cannabinoid medicine.

 

최근 연구는 면역계에 대한 합성, 식물-기반 및 체내칸나비노이드의 용량-의존적  다른 효과를 제시합니다.
Recent studies further suggest different effects of synthetic, plant-based and endogenous cannabinoids on the immune system that are dose-dependent.

 

체내 칸나비노이드는 면역 세포, 즉 B세포의 이동 (화학주성, 부착)은 물론 사이토카인의 유도와 관련이 있습니다.
Endocannabinoids were associated with the induction of cytokines as well as the migration (chemotaxis, adhesion) of immune cells, i.e. of B cells.1

 

이것으로 가까운 장래에 면역학자들은 더 많은 환자들이 부작용이 거의 없는 칸나비노이드 약의 치료 잠재력으로부터 이익을 얻도록 하기 위해 면역계 질환 치료를 위한 ECS와 식물-기반 리간드의 유망 효과를 조사하는 것이 바람직하다고 말했습니다.
With this said it is desirable that in the near future immunologists will investigate the promising effects of the endocannabinoid system and plant-based ligands for the treatment of immune system disorders further, in order to enable more patients to benefit from the therapeutic potential of cannabinoid medicine that has only few side effects.