CBD 효능 작용 메커니즘 - ECS & 위장관 (the GI tract)

CBD 효능 작용 메커니즘

ECS & the GI tract

칸나비스는 지난 천년 동안 위장관 (GI)의 염증 및 기능 장애 치료에 사용되었습니다.
Cannabis has been used for the treatment of inflammatory and functional disorders of the gastrointestinal (GI) tract for the past millenniums.

 

다른 것들 중에서도 효능은 체내칸나비노이드 체계(ECS)가 뇌, 내장 및 면역계 사이의 통신을 조절한다는 사실에 근거합니다.
Amongst others, the effects are based on the fact that the endocannabinoid system regulates communication between the brain, the gut and the immune system.

 

칸나비노이드 수용체는 말초신경계의 신경 세포 ("장 뇌(gut brain)"), 위장관의 호르몬-분비 세포는 물론 장 상피(intestinal epithelial)  세포에서도 많이 발견됩니다.
Cannabinoid receptors can be found in large numbers on nervous cells of the peripheral nervous system (the “gut brain”), on intestinal epithelial cells as well as on hormone-secreting cells of the GI tract.

 

CB1 수용체를 코딩하는 유전자의 돌연변이는 과민성 대장 증후군의 일부 형태로 보입니다.
Mutations of the gene coding for CB1 receptor seem to be responsible for some forms of irritable bowel syndrome.

 

또한, 장내 미생물상(intestinal flora)의 구성은 ECS의 기능에 영향을 미칩니다.
Furthermore, the composition of the intestinal flora influences the function of the endocannabinoid system.

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칸나비스는 지난 천년 동안 위장관 (위장 통증, 경련, 설사, 메스꺼움, 구토)의 염증 및 기능 장애의 치료에 사용되어 왔습니다.
Cannabis has been used for the treatment of inflammatory and functional disorders of the gastrointestinal (GI) tract (i.e. stomach pain, cramps, diarrhea, nausea and vomiting) for the past millennia.

 

그런데 다양한 긍정적 임상 효과에 대한 근본적 생리적 근거는 무엇인가요?
But what is the underlying physiologic basis for the various positive clinical effects?

 

 

 

체내칸나비노이드 체계(endocannabinoid system, ECS)에 대한 지식은 지난 몇 년 동안 기하 급수적으로 증가했습니다.
The knowledge about the endocannabinoid system (ECS) has increased exponentially over the past years.

장의 병리생리학의 다른 과정들에 대해서는 물론, 다른 체계들 중 HPA-스트레스-축 과 긴밀한 상호교환을 의미하는, 뇌- 장-축의 항상성에 대한 ECS의 역할은 명확합니다.
Today its role for the homeostasis of the brain-gut-axis – that stands in close mutual exchange with the HPA-stress-axis, amongst other systems – as well as for other processes of the intestinal pathophysiology is undisputed.

 

 

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ECS의 집중 및 분산 효과는, 위장관에서의 운동성 조절 및 염증성 사건에 실질적으로 기여합니다.
The central as well as decentral effects of the ECS substantially contribute to the regulation of motility and inflammatory events in the GI tract.

 

또한, 신경조절 체계로서 ECS는 메스꺼움 및 구토뿐만 아니라 통증의 내장 감각의 (중앙) 조절에 관여합니다.3
Moreover, as neuromodulatory system the ECS is involved in the (central) control of nausea and vomiting as well as of visceral sensation of pain.3

 

내장 만성통증으로 고통받는 많은 환자들은 스트레스가 그 증상을 악화시킨다고 보고합니다.
Many patients suffering from visceral chronic pain report that stress exacerbates their symptoms.

 

ECS가 스트레스 관련 내장 통각 과민에 긍정적 영향을 줄 수 있다는 증거가 늘고 있습니다 (그림1).
There is increasing evidence that the ECS is capable of influencing stress-related visceral hyperalgesia in a positive manner (Fig. 1).

 

만성 스트레스는 호르몬의 신진대사에 영향을 미치고 따라서 근본적으로 신체의 에너지 전환에 영향을 미친다는 것은 잘 알려져 있습니다.  
It is well known that chronic stress has an impact on hormone metabolism and thereby also fundamentally on the energy turnover of the body.

 

외관상으로, 이 문맥의 가장 중요한 생리적 메커니즘은 스트래스-호르몬-축, 소위 HPA-축인 것을 보입니다.  
Apparently, the most important physiological mechanism in this context seems to be the stress-hormone-axis, the so called HPA-axis.

 

HPA-축은 스트레스 호르몬 아드레날린, noradrenaline 및 코티솔의 방출 및 이어서 다른 내분비 신호(예, 성 호르몬, 일주기 리듬 호르몬, 갑상선 호르몬)의 방출을 조절합니다.
It controls the release of the stress hormones adrenaline, noradrenaline and cortisol and subsequently other endocrine signals (e.g. sex hormones, hormones of the circadian rhythm, thyroid hormones).

 

만성 스트레스 동안, 신경-내분비학자에 따르면, 몸은 많은 손상 효과를 초래할 수 있는 지속적 경계 상태(예, 축소된 면역기능, 고혈압, 수면장애, 우울증, 인지 장애, 대사의 이화 작용의 변화, 포도당 대사의 변화 또는 성기능 장애)에 있습니다.
During chronic stress the body is in a constant state of alertness that can lead to many damaging effects according to neuro-endocrinologists, e.g. reduced immune function, hypertension, sleep disturbances, depression, cognitive disorders, catabolic shift of the metabolism, changes in glucose metabolism or sexual dysfunction.

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조절되지 않은 호르몬 통제 루프 및 동반 질병 때문에, 끊임없이 강화되는 악순환이 발생합니다.
Due to dysregulated hormonal control loops and accompanying diseases a constantly intensifying vicious circle develops.

Figure 1 (adapted from Sharkey & Wiley 2016 Effects of chronic stress on peripheral endocannainoid pathways in visceral primary afferent neurons)

만성 스트레스 조건 하에서, 2-AG와 AEA의 수준이 증가하고, 체내칸나비노이드 분해효소인 COX-2와 FAAH는 결장과 골반을 자극하는 통각 후부 신경절 뉴런에서 감소합니다.
Under conditions of chronic stress, levels of 2-AG and AEA increase and endocannabinoid degradation enzymes COX-2 and FAAH are decreased in nociceptive dorsal root ganglion neurons that innervate the colon and pelvis.

이와 함께 CB1 수준이 감소되고 침해성 1차 구심성(afferent) 뉴런에서 TRPV1 발현 및 인산화가 증가합니다.
Along with this, levels of CB1 are reduced and there is an increase in TRPV1 expression and phosphorylation in nociceptive primary afferent neurons.

 

이러한 효과는 HPA 경로의 corticosteroids에 의해 매개됩니다.
These effects are mediated by corticosteroids from the HPA pathway.

 

ECS는 또한 중추 및 주변 메커니즘을 통해 식욕과 음식 섭취에 영향을 미치고 지방 생성과 지방 조직의 축적을 자극할 수 있습니다.2
The ECS also influences appetite and food intake via central and peripheral mechanisms and is able to stimulate lipogenesis and accumulation of fatty tissue.2

 

동물 모델로부터, G-단백질 결합 CB1 및 CB2 수용체는, 위장관(예, 면역 세포도 포함하는 장 상피(gut epithelium)에서는 물론, 억제성 운동 뉴런을 제외한 장내 신경계("gut brain")에서 고도로 발현된다는 것이 잘 알려져 있습니다.
From animal models it is well established that the G-protein coupled CB1 and CB2 receptors are highly expressed in the gastrointestinal tract, e.g. in the enteric nervous system (“gut brain”) – excluding inhibitory motor neurons – as well as in the gut epithelium that also contains immune cells.

 

또한, CB1 수용체는 일부 장내분비(enteroendocrine) 세포에서 발견되었으므로,  위장관의 조직 호르몬 분비에 대한 ECS의 직접적 영향이 있을 것으로 보입니다.
Furthermore, CB1 receptors were found on some enteroendocrine cells, hence a direct effect of the ECS on the secretion of tissue hormones of the GI tract seems likely.3

 

CNR1 (CB1 수용체를 암호화하는 유전자)의 다형성은 과민성 대장 증후군의 일부 형태인 것으로 보입니다.
Polymorphisms in CNR1 (the gene that encodes for CB1 receptor) seem to be responsible for some forms of irritable bowel syndrome.

 

이러한 맥락에서 만성 스트레스도 유전자의 후 성적 조절에 영향을 미친 것으로 보입니다.3
In this context, chronic stress also seems to have an impact by epigenetic regulation of the gene.3

 

특히 비-정신자극 식물-칸나비노이드(CBD) 및 cannabigerol(CBG)의 경우, 장 염증 치료를 위한 작용 메커니즘이 밝혀졌습니다.
Especially for the non-psychotropic phyto-cannabinoids cannabidiol (CBD) and cannabigerol (CBG), mechanisms of action for the treatment of intestinal inflammation have been revealed.4,5

 

미생물은 인체에 서식하는 미생물의 전체로 정의됩니다.
The microbiome is defined as the entirety of microbes that colonize the human body.

 

성인 한 명은 대부분 위장관에서 발견되는 약 100조 미생물에 의해 점령됩니다.
A single adult is colonized by approximately 100 trillion microbes that are mostly found in the gastrointestinal tract.

 

미생물의 구성은 일반적 에너지 전환에 영향을 주는 것은 물론 비만, 당뇨병 및 심지어 심리적 장애의 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다.
The composition of the microbiome not only seems to influence general energy turnover but also to play an important role in the development of obesity, diabetes and even psychological disorders.

 

위장관 내 ECS의 기능은 또한 미생물의 구성에 의존하는 것으로 보입니다:
The function of the endocannabinoid system in the GI tract also seems to depend on the composition of the microbiome:

 

장내 박테리아는, 국소적으로 혈장 지질 다당류 (LPS) 수준의 투과성을 조절하는,  ECS의 기본 tone을 국부적으로 조절하여 염증성 프로세스 및 전반적인 대사 기능에 영향을 줍니다.
intestinal bacteria locally modulate the basic tone of the ECS which in turn regulates permeability of the intestine and plasma lipopolysaccharide (LPS) levels, thereby affecting inflammatory processes and overall metabolic function.6,7

간 CB2 수용체의 자극은, 알코올 관련 지방간, 간 염증, 병변, 재생, 섬유증에 긍정적 효과를 나타냅니다. Stimulation of hepatic CB2 receptors shows positive effects on alcohol-related fatty liver, liver inflammation, lesions, regeneration and fibrosis.

 

CB1 수용체의 효과는 알콜성 및 대사성 지방증, 간 섬유화, 간경화와 관련된 순환 장애의 발병 메커니즘에서 명백합니다.
The effect of CB1 receptors is evident in the pathogenesis of alcoholic and metabolic steatosis, liver fibrogenesis and circulatory failure in connection with cirrhosis.8

칸나비노이드 전문

 

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또한 장래에 위장관의 악성 종양이 칸나비노이드로 치료될 수도 있습니다.
In addition, malignant tumors of the gastrointestinal tract might be treated with cannabinoids in the future.9,10,11

 

이로써 과학자들은 앞으로 더 많은 환자들이 부작용이 적은, 칸나비노이드 약의 치료 잠재력으로부터 이익을 얻을 수 있도록 위장관 장애 치료를 위한 ECS와 식물 기반 리간드의 유망한 효과를 조사하는 것이 바람직합니다.
With this said, it is desirable that scientists investigate the promising effects of the endocannabinoid system and plant-based ligands for treatment of GI tract disorders in more detail in the future in order to enable more patients to benefit from the therapeutic potential of cannabinoid medicine, which has only few side effects.